Pharmacocinétique

Absorption
Pharmacocinétique chez l'adulte
L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. À des doses ≤30 mg/m2, la biodisponibilité moyenne est de 60 %; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
La biodisponibilité de 7.5–15 mg de méthotrexate après administration orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. À des doses plus élevées, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Les concentrations sériques maximales lors d'une administration orale de 6.3 à 24.5 mg/m2 de méthotrexate sont atteintes après 0.5 à 5 h.
Distribution
Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
Le méthotrexate est lié à environ 50 % aux protéines sériques.
La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces « compartiments tiers » peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses.
Métabolisme
Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate-polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être significative. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure en comparaison de celle de la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.
Élimination
L'élimination se fait en trois phases.
La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m2), est d'environ 3 à 10 heures; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 heures.
L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10 % de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, le taux de clairance cependant soumis à de grandes fluctuations et généralement plus limité à hautes doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rétention liquidienne
En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.
Patients âgés
Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23–95 %). Pour des doses de méthotrexate de 6.3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7 à 5.8 h a été observée. L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.