Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.
·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.
Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).
Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois par semaine et qu'une prise quotidienne par erreur de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.
Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
Supplémentation en acide folique
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas d'encéphalopathies/leucoencéphalopathies (y compris des encéphalopathies multifocales progressives [LEMP] dues au virus JC) ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement par le méthotrexate. La LEMP est une maladie potentiellement mortelle et doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques nouvellement apparus ou une évolution de symptômes neurologiques existants.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité - risque pour la reproduction
Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Methotrexat Orion rheuma/derm, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».
Lymphome
Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.
Infections
Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.
Vaccins
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.
En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.
Appareil gastro-intestinal
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
Peau
Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
Poumons
Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.
Reins
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir « Effets indésirables »). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
Tests de la fonction hépatique
Une attention particulière doit être portée à l'apparition éventuelle d'une toxicité hépatique. En cas d'anomalies persistantes ou significatives dans les tests de la fonction hépatique, dans les tests d'autres marqueurs non invasifs de la fibrose hépatique ou dans les biopsies du foie, le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu.
Une augmentation transitoire des taux de transaminases de deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent être des signes d'hépatotoxicité sévère.
Le diagnostic enzymatique ne permet pas de prédire de manière fiable l'évolution d'une hépatotoxicité morphologiquement décelable, c'est-à-dire que même en cas de valeurs de transaminases normales, une fibrose hépatique décelable uniquement à l'histologie ou, dans des cas plus rares, une cirrhose du foie, peut être présente.
Des options diagnostiques non invasives doivent être considérées en fonction des directives cliniques locales et de la disponibilité des examens afin de surveiller l'état du foie. Dans certains cas, une biopsie du foie doit être envisagée pour diagnostiquer une maladie hépatique. À cet effet, les maladies concomitantes du patient, ses antécédents et les risques associés à la biopsie doivent être pris en compte. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation excessive d'alcool dans le passé, une élévation permanente des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, le diabète sucré, l'obésité et une exposition antérieure à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques, ainsi qu'un traitement antérieur prolongé par le méthotrexate.
En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction posologique ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
En raison de l'effet potentiellement toxique sur le foie, aucun médicament hépatotoxique supplémentaire ne doit être administré pendant le traitement par le méthotrexate - sauf en cas de nécessité absolue - et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement diminuée (voir la rubrique «Interactions»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées encore plus étroitement chez les patients qui utilisent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (tels que le léflunomide).
Une prudence particulière est généralement de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés traités par du méthotrexate, même sans élévation des taux de transaminases.
Sang et organes hématopoïétiques
Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se survenir. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
Examens de contrôle recommandés
Généraux
Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax. Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.
Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
Test de la fonction pulmonaire
En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
Concentration de méthotrexate
Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 heures après administration du méthotrexate.
Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 heures ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.
Remarque concernant les excipients
Les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.