Propriétés/Effets

Code ATC
L01FB01
Mécanisme d'action
L'inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) ciblant le CD22. L'inotuzumab est un anticorps humanisé IgG4 reconnaissant spécifiquement le CD22 humain. Composé de bas poids moléculaire, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est fixé de façon covalente à l'anticorps par un lien clivable dans des conditions acides. Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de l'inotuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et à la libération intracellulaire du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine par clivage hydrolytique de la liaison covalente. L'activation du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine induit des cassures de l'ADN double brin, induisant par la suite l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.
Pharmacodynamique
Pendant la période de traitement, la réponse pharmacodynamique à l'inotuzumab ozogamicine était caractérisée par la dégradation de blastes leucémiques CD22-positifs.
Efficacité clinique
Patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ayant antérieurement reçu 1 ou 2 protocoles de traitement pour LLA – Étude 1
La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique, internationale, randomisée et menée en ouvert (étude 1). Les patients inclus étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire, à Ph- ou Ph+. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥5% et avoir reçu antérieurement 1 ou 2 protocole(s) de chimiothérapie d'induction pour LLA. Les patients présentant une LLA à précurseurs B à Ph+ devaient être en échec d'un traitement par au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase et d'une chimiothérapie standard. Le tableau 1 présente les schémas posologiques utilisés pour le traitement des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Au total, 326 patients ont été randomisés dans l'étude.
Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu 1 protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu 2 protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 79 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les 2 groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude.
Tous les patients évaluables présentaient une LLA à précurseurs B avec expression de CD22, avec ≥90% des patients évaluables exprimant le CD22 sur ≥70% des blastes leucémiques, comme déterminé par cytométrie de flux réalisée par un laboratoire central avant le traitement.
Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GCSH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés. Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.
Tableau 5: Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR: hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SSP: survie sans progression.
a La RC a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% avec absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (thrombocytes ≥100x109/l et numération absolue des neutrophiles [ANC] ≥1x109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
b La RCi a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération partielle de la numération formule sanguine périphérique (thrombocytes <100x109/l et/ou ANC <1x109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
c Valeur de p unilatérale au moyen d’un test du Chi². L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. L’ordre de la procédure hiérarchisée pour les critères d’évaluation était RC/RCi, puis MRD, puis SSP.
d La négativité de la MRD a été définie selon la cytométrie de flux par un taux de cellules leucémiques de <1x10-4 (<0.01%) des cellules nucléées médullaires.
e Taux défini comme le nombre de patients ayant obtenu la négativité de la MRD divisé par le nombre de patients ayant obtenu la RC/RCi selon l’EAC.
f La DdR, basée sur un jour d’échéance ultérieur à la RC/RCi, a été définie pour les patients qui ont obtenu la RC/RCi selon l’évaluation de l’investigateur comme la durée à partir de la première réponse de RCa ou RCib selon l’évaluation de l’investigateur jusqu’au moment d’un événement de SSP ou au moment de la censure, si aucun événement de SSP n’a été documenté.
g Estimation au moyen d’une régression de Cox stratifiée.
h Valeur de p unilatérale au moyen d’un test log-rank stratifié. L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. À l’inverse, une valeur de p <0.0104 a été acceptée après rectification comme seuil de signification statistique dans l’évaluation finale de la SG pour l’analyse intermédiaire prévue.
Parmi les 218 patients initialement randomisés, 64 sur 88 (73%) et 21 sur 88 (24%) des patients répondant au traitement selon l'Endpoint Adjudication Committee (EAC) ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, et 29 sur 32 (91%) et 1 sur 32 (3%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
Les résultats obtenus pour la RC/RCi, la MRD et la DdR chez les 218 patients initialement randomisés étaient cohérents avec ceux obtenus dans la population totale randomisée de 326 patients.
Parmi les 326 patients randomisés au total, la probabilité de survie après 24 mois était de 22.8% dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.0% dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Même si la fréquence des décès précoces après une GCSH était plus élevée dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine (jusqu'au jour 100), une amélioration de la survie a été observée chez les patients ayant subi une GCSH dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine par rapport au traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
Au total, 79 patients sur 164 (48.2%) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 35 patients sur 162 (21.6%) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur ont subi une GCSH ultérieure. Cela inclut respectivement 71 et 18 patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur, qui ont subi une GCSH directement à la suite du traitement. Chez les patients étant passés directement à une GCSH, l'intervalle médian entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH était de 4.9 semaines (plage: 1-19 semaines). Chez les patients qui ont subi une GCSH consécutive, la durée médiane de survie globale (SG) sous inotuzumab ozogamicine était de 11.9 mois (IC à 95%: 9.2, 20.6) contre 18.6 mois (IC à 95%: 14.6, 27.8) sous chimiothérapie choisie par l'investigateur, et la probabilité de survie après 24 mois était de 37.8% (IC à 95%: 27.2, 48.4) vs 36.2% (IC à 95%: 20.3, 52.3).