Pharmacocinétique

Chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, l'exposition à l'état d'équilibre a été obtenue au cycle 4. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de l'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml et la surface totale moyenne simulée de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) par cycle était de 100 µg h/ml.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
In vitro, la liaison du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la P-gp. Chez l'homme, le volume de distribution total de l'inotuzumab ozogamicine est d'environ 12 l.
Métabolisme
In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a été principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'homme, les concentrations sériques de diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine étaient généralement inférieures au seuil de détection.
Élimination
La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine a été bien caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Chez 234 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0.0333 l/h et la demi-vie terminale (t½) était de 12.3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine à un facteur de 5.3 était prévue pour le cycle 4.
Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la surface corporelle exerce une influence significative sur la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine à administrer est déterminée sur la base de la surface corporelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, origine ethnique et sexe
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'influençaient pas significativement la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique − telle que définie par la catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤LSN et taux d'ASAT >LSN; n=133) ou B2 (taux de bilirubine totale >1.0-1.5x LSN, quel que soit le taux d'ASAT; n=17) du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) − a été similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale (taux de bilirubine totale et taux d'ASAT ≤LSN; n=611) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie C du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >1.5-3x LSN, quel que soit le taux d'ASAT) et chez 1 patient présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie D du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >3x LSN, quel que soit le taux d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas réduite.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min; n=237), modérée (ClCr 30-59 ml/min; n=122) ou sévère (ClCr 15-29 ml/min; n=4) était similaire à celle déterminée chez les patients dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥90 ml/min; n=402). La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été étudiées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Population pédiatrique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez 824 patients (59 enfants ou adolescents et 765 adultes), on estime que le groupe d'âge des patients (pédiatriques [≥1 et <18 ans] vs adultes) n'a pas d'influence cliniquement significative sur la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine pendant la durée du traitement.
Électrocardiographie
Une analyse exposition-réaction de pharmacocinétique chez 250 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire ou d'autres maladies hématologiques malignes et ayant reçu 1.8 mg/m2/cycle d'inotuzumab ozogamicine en 3 doses partielles aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2) d'un cycle de 21 à 28 jours ou 1.8 mg/m2/cycle une fois toutes les 4 semaines a montré une hausse de l'intervalle QTcF moyen pour une Cmax moyenne estimée chez des patients avec LLA récidivante ou réfractaire (371 ng/ml) de 2.53 ms (97.5e percentile: 4.92 ms) par rapport à la situation initiale, et de 3.87 ms (97.5e percentile: 7.54 ms) pour une Cmax moyenne 1.5 fois plus élevée (569 ng/ml).
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 des 162 patients (3%) du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 3 des 124 patients (2%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentaient des intervalles QTcF ≥60 ms par rapport à la valeur initiale. Aucun des patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 1 des 124 patients (1%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentait un QTcF >500 ms (voir «Effets indésirables»). Les variations maximales moyennes (IC à 90%) du QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 16.5 ms (14.3-18.7) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.8 (8.0-13.6) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Une mesure de tendance centrale des variations de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a montré une limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral du QTcF de 21.1 ms (observée dans le cycle 4/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 21.2 ms (observée dans le cycle 2/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.