Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) portant sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, des cas d'hépatotoxicité, y compris des cas de MVO/SOS hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés, ainsi qu'une augmentation des valeurs hépatiques (voir «Effets indésirables»).
Des MVO/SOS ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) pendant ou après le traitement ou après une GCSH consécutive à la fin du traitement. Des valeurs hépatiques anormales de grade 3/4 pour l'aspartate-aminotransférase (ASAT), l'alanine-aminotransférase (ALAT) et la bilirubine totale ont été constatées chez respectivement 7 patients sur 160 (4%), 7 patients sur 161 (4%) et 8 patients sur 161 (5%).
Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GCSH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
Des cas de MVO/SOS ont été rapportés jusqu'à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou par la suite sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. L'intervalle moyen entre la GCSH et la survenue d'une MVO / d'un SOS était de 15 jours (3-57 jours).
Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO / un SOS.
Les patients ayant souffert auparavant d'une MVO / d'un SOS ou souffrant d'affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active) peuvent présenter un risque accru d'aggravation de la maladie du foie après le traitement, y compris de développement d'une MVO / d'un SOS.
Un risque accru de MVO/SOS peut exister après une GCSH antérieure. Parmi les 5 patients qui ont souffert d'une MVO / d'un SOS pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine sans GCSH dans l'intervalle, 2 avaient subi une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Parmi les patients ayant subi une GCSH consécutive, une MVO / un SOS a été rapporté(e) après cette GCSH chez 5 des 11 patients (46%) qui ont reçu une GCSH à la fois avant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine, et chez 13 des 68 patients (19%) qui ont reçu une GCSH uniquement après le traitement par inotuzumab ozogamicine.
Chez les patients ayant subi une GCSH consécutive, l'application de traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants et un dernier taux de bilirubine total ≥LSN avant la GCSH qui suivait étaient liés de manière significative à un risque accru de MVO/SOS après la GCSH. Parmi les autres facteurs également associés à un risque accru de MVO/SOS après une GCSH figurent l'âge avancé, les affections hépatiques et/ou une hépatite dans les antécédents du traitement, les lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) et un nombre plus élevé de cycles de traitement.
En raison du risque de MVO/SOS, en particulier après une GCSH, une attention particulière doit être accordée aux signes et symptômes de MVO/SOS, lesquels peuvent inclure une hausse de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant être douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. La seule surveillance de la bilirubine totale n'est pas forcément suffisante pour détecter tous les patients présentant un risque de MVO/SOS. Les paramètres hépatiques, y compris ALAT, ASAT, bilirubine totale et phosphatase alcaline, doivent être surveillés chez tous les patients avant et après chaque dose d'inotuzumab ozogamicine. Un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et des signes et symptômes cliniques d'hépatotoxicité est recommandé chez les patients présentant des résultats anormaux aux tests hépatiques.
Les paramètres hépatiques des patients subissant une GCSH après le traitement doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois suivant la GCSH, puis moins souvent par la suite, selon la pratique médicale habituelle. Une augmentation des paramètres hépatiques peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine chez les patients ayant présenté auparavant une MVO / un SOS ou présentant des affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active). Si des patients de ce type sont traités par inotuzumab ozogamicine, les signes et symptômes d'une MVO / d'un SOS devront être surveillés attentivement et le traitement devra être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles en raison du risque de MVO; un 3e cycle devra être envisagé chez les patients qui, après 2 cycles, n'ont pas obtenu de RC ou RCi et la négativité de la MRD (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La survenue d'une MVO / d'un SOS sévère doit donner lieu à une prise en charge médicale adaptée selon la pratique usuelle.
Myélosuppression/cytopénies
Des cas de neutropénie, de thrombopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (voir «Effets indésirables»).
Des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%) respectivement. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
Des complications en lien avec une neutropénie et une thrombopénie (y compris des infections, ou des hémorragies/incidents hémorragiques) ont été rapportées chez quelques patients (voir «Effets indésirables»).
Des infections, y compris des infections sévères, parmi lesquelles certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 des 164 patients (48%). Des cas d'infections fatales, y compris de pneumonie, de sepsis neutropénique, de sepsis, de choc septique et de sepsis à Pseudomonas ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Des cas d'infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportés.
Des hémorragies/événements hémorragiques, le plus souvent de faible ampleur, ont été rapportés chez 54 des 164 patients (33%). Des hémorragies/événements hémorragiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Une hémorragie/un événement hémorragique de grade 5 (hémorragie intra-abdominale) a été rapporté(e) chez 1 des 164 patients (1%). L'hémorragie la plus fréquente était l'épistaxis, qui a été rapportée chez 24 des 164 patients (15%).
Avant chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, la formule sanguine complète doit être contrôlée, et il convient de contrôler le patient quant à tout signe et symptôme d'une infection pendant le traitement et après une GCSH (voir «Propriétés/Effets»), tout saignement/hémorragie ou tout autre effet d'une myélosuppression pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être administré, et des mesures de surveillance mises en place pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement/d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression, y compris une neutropénie ou une thrombopénie sévère, peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions liées à la perfusion
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤ grade 2 (voir «Effets indésirables»). Des réactions liées à la perfusion survenaient habituellement au cours du 1er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine, et disparaissaient spontanément ou après un traitement médical.
Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est nécessaire de surveiller les patients pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Elles peuvent notamment se manifester par des symptômes tels qu'une hypotension, des bouffées de chaleur, un rash ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant engager le pronostic vital ou entrainer le décès du patient ont été rapportés chez 4 patients sur 164 (2%) lors d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1) (voir «Effets indésirables»). Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 patients sur 164 (2%). Ces cas de SLT sont survenus peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et ont pu être traités par des mesures médicales adéquates.
Les signes et symptômes liés à un SLT doivent faire l'objet d'une attention particulière et d'un traitement selon la pratique médicale standard.
Allongement de l'intervalle QT
La prudence est de rigueur lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients présentant des antécédents ou une prédisposition à des allongements de l'intervalle QT, ou prenant des médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT (voir «Interactions») et à des patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et un bilan électrolytique doivent être pratiqués avant le début du traitement et ces paramètres devront être surveillés périodiquement pendant le traitement (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique - Électrocardiographie»).
Toxicité embryo-fœtale
Une toxicité embryo-fœtale a été observée lors d'études expérimentales chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les hommes comme les femmes doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus (voir «Grossesse, Allaitement»).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament peut être mélangé pour son utilisation à des solutions contenant du sodium (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»). Il convient alors de tenir compte de la quantité totale de sodium administrée au patient, toutes sources confondues.