Propriétés/Effets

Code ATC:
B02BD02
Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragique: facteur VIII de coagulation
Mécanisme d'action
AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) contient une protéine recombinante qui remplace le facteur VIII manquant nécessaire à une hémostase efficace. Le lonoctocog alfa est un facteur VIII recombinant, à chaîne unique dans lequel la plus grande partie du domaine B présent dans le facteur VIII de type sauvage complet a été supprimée. Après activation, la molécule de lonoctocog alfa formée contient une séquence d'acides aminés identique à celle du facteur VIIIa, formé à partir du facteur VIII endogène complet. En outre, la structure à chaîne unique conduit à une meilleure affinité du lonoctocog alfa au facteur de von Willebrand.
Pharmacodynamique
L'hémophilie A est un trouble héréditaire, lié au chromosome X, de la coagulation du sang provoqué par un taux réduit en facteur VIII. Elle provoque des hémorragies importantes dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou suite à des lésions dues à un accident ou à une intervention chirurgicale. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique de facteur VIII et entraîne donc une correction limitée dans le temps du déficit en facteur VIII et une correction de la tendance hémorragique.
Efficacité clinique
Études ouvertes menées auprès de patients déjà traités auparavant (previously treated patients, PTP): étude 1001 auprès d'adultes et d'adolescents, étude 3002 dans une population pédiatrique
La pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité clinique d'AFSTYLA ont été étudiées dans une étude de phase I/III avec des adultes/adolescents et dans une étude de phase III avec des enfants. La pharmacocinétique d'AFSTYLA a été caractérisée dans les études et l'efficacité hémostatique dans le traitement d'hémorragies et dans la prophylaxie de routine pour éviter les hémorragies a été déterminée. Dans l'étude de phase I/III avec des adultes/adolescents, l'efficacité hémostatique dans la prophylaxie périopératoire a également été étudiée chez des patients ayant subi une intervention chirurgicale.
L'étude de phase I/III portant sur les adultes/adolescents regroupait 175 patients masculins atteints d'une hémophilie A sévère (activité FVIII endogène <1%), qui avaient déjà reçu préalablement un traitement. Les patients avaient entre 12 et 65 ans; parmi eux, se trouvaient 14 adolescents âgés d'au moins 12 ans à moins de 18 ans. Parmi les 175 participants à l'étude, 174 ont reçu au moins 1 dose d'AFSTYLA et 173 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 161 patients (92,5%) ont complété l'étude. 120 (69,0%) de ces participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 52 (29,9%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 14'592 injections, la médiane étant de 67 injections, correspondant à une fourchette de 1 à 395 injections par patient.
L'étude de phase III portant sur les enfants regroupait 84 patients masculins atteints d'hémophilie A sévère, 35 patients étant âgés de 0 à moins de 6 ans et 49 de 6 à 12 ans. Parmi les 84 participants à l'étude, tous ont reçu au moins une dose d'AFSTYLA et 83 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 65 (77,4%) des participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 8 (9,5%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 5'313 injections, la médiane étant de 59 injections, correspondant à une fourchette de 4 à 145 injections par patient.
Traitement et prévention des épisodes hémorragiques
Dans l'étude menée portant sur les adultes/adolescents, 848 épisodes hémorragiques, principalement des hémorragies articulaires, ont été traités par AFSTYLA et l'efficacité a été évaluée chez 835 par l'investigateur.
La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 31,7 U.I./kg. 686 (81%) de cette totalité de 848 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 107 autres épisodes (13%) par 2 doses. 55 (6%) des 848 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
L'efficacité hémostatique a été notée comme excellente ou bonne pour 94% des épisodes hémorragiques par l'investigateur.
Dans l'étude pédiatrique, un total de 347 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et l'efficacité évaluée par l'investigateur.
La médiane des doses pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 27,3 U.I./kg. 298 (86%) de cette totalité de 347 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 34 autres épisodes (10%) par 2 doses d'injection. 15 (4%) des 347 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
L'efficacité hémostatique a été notée comme excellente ou bonne pour 96% des épisodes hémorragiques par l'investigateur.
Prophylaxie de routine
Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents et l'étude pédiatrique, le schéma posologique pour la prophylaxie de routine était déterminé par l'investigateur. Ce plan a été établi en tenant compte du schéma de traitement par le FVIII que chaque patient suivait avant le début de l'étude et en tenant compte de son phénotype hémorragique.
Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents, 54% des 146 patients sous traitement prophylactique ont reçu de l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 32% ont reçu AFSTYLA 2 fois par semaine. 6% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA tous les 2 jours et 8% des patients sous traitement prophylactique ont suivi un autre schéma posologique.
Pendant la prophylaxie de routine, 63 (43%) des 146 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
La médiane du taux d'hémorragie annuel (ABR) sous une prophylaxie de routine était de 1,14 (écart interquartile 0,0 à 4,2) et était donc, de manière statistiquement significative, inférieure (p <0,0001) à celle chez les patients sous un traitement selon les besoins (médiane de 19,64, écart interquartile 6,2 à 46,5). L'ABR de patients traités 3 fois par semaine (médiane de 1,53, écart interquartile 0,0 à 4,4) était comparable à l'ABR de patients traités 2 fois par semaine (médiane de 0,00, écart interquartile 0,00 à 3,3). Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec un AsBR médian de 0,00, tant dans le cadre du traitement 3 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,5) que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 1,1).
La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 30 U.I./kg par injection et de 35 U.I./kg pour des patients traités 2 fois par semaine.
Dans l'étude pédiatrique, 54% des 80 patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA 2 fois par semaine. 30% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA 3 fois par semaine. 4% des patients sous traitement prophylactique ont reçu AFSTYLA tous les 2 jours et 12% des patients sous traitement prophylactique ont suivi un autre schéma posologique.
Pendant la prophylaxie de routine, 21 (26%) des 80 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
L'ABR de patients sous traitement prophylactique était de 3,69 (écart interquartile 0,00 à 7,20) avec une médiane de 2,30 (écart interquartile 0,00 à 11,58) pour les patients traités 3 fois par semaine et de 4,37 (écart interquartile 2,31 à 7,24) pour les patients traités 2 fois par semaine. Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec un AsBR médian de 0,00 dans le cadre du traitement 3 fois par semaine ainsi que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,03 et 0,00 à 2,08).
La médiane de la dose prescrite pour les patients traités 3 fois par semaine était de 32 U.I./kg par injection et de 35 U.I./kg pour les patients traités 2 fois par semaine.
Prophylaxie périopératoire (prophylaxie chirurgicale)
13 patients parmi ceux qui participaient à l'étude portant sur les adultes/adolescents ont subi au total 16 interventions chirurgicales. Pour ces interventions, il s'agissait d'une extraction des dents de sagesse, de chirurgies d'hernies abdominales, d'une prothèse totale de coude, de cinq arthroplasties du genou d'une cholécystectomie, d'un allongement du tendon d'Achille combiné à un redressement, de trois circoncisions et d'une procédure d'ostéosynthèse à l'articulation du pied droit avec une reposition ouverte et une fixation interne et une élimination consécutive de cette fixation. Au total, l'efficacité hémostatique d'AFSTYLA dans 15 parmi les 16 interventions a été notée comme excellente par les investigateurs et comme bonne dans 1 parmi les 16 interventions (une arthroplastie du genou). La médiane de consommation du FVIII le jour de l'opération était de 89,4 U.I./kg (fourchette 40,5-108,6 U.I./kg).
Enfants, adolescents et adultes (étude de prolongation 3001)
Dans l'étude 3001, 222 PTP (67 participants <12 ans) ont été inclus, dont 204 PTP issus des études lead-in 1001 et 3002. Le nombre moyen (ET) de jours d'exposition (Ed) chez les PTP au cours de cette étude était de 341,9 (135,48). Au total, 212 participants (95,5 %) ont atteint >100 Ed. Aucun patient n'a développé un inhibiteur ou n'a été victime d'une réaction anaphylactique. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été constaté au cours de cette étude de prolongation. Les résultats relatifs à la prophylaxie individuelle et au traitement des hémorragies ont été comparables avec ceux des études antérieures.
Prophylaxie individuelle: parmi les 211 patients traités prophylactiquement (ABR médian 1,21 [écart interquartile: 0,33; 3,03]), 85 (40 %) ont été attribués à un régime de deux fois par semaine et 97 (46 %) à un régime de trois fois par semaine. Les patients sous traitement prophylactique 2 et 3 fois par semaine ont reçu des doses médianes de 35 et 32 U.I./kg par injection, respectivement, avec une consommation annuelle médiane de 4,603 U.I./kg par an, tous régimes prophylactiques confondus.
Traitement des hémorragies: parmi les 2413 épisodes hémorragiques apparus et traités au cours de l'étude 3001, 86,3 % ont été contrôlés avec 2 injections ou moins.
Patients non traités auparavant (PUP)
Population pédiatrique <12 ans (étude 3001)
Au total, 24 PUP avec un âge moyen de 1,0 an (intervalle: 0 à 5 ans) ont été inclus dans cette étude. Les participants ont totalisé 5909 Ed au rVIII-SingleChain.
Prophylaxie individuelle: au total, 23 PUP ont suivi un régime de traitement prophylactique pendant l'étude (11 après changement à partir du traitement en fonction des besoins). L'ABR médian a été de 1,84 (intervalle: 0,0 à 23,6), l'AsBR médian a été de 0,88 (intervalle: 0,0 à 19,7).
Traitement des hémorragies: parmi les 315 épisodes hémorragiques traités, 88,9 % ont été contrôlés avec 2 injections ou moins. La dose médiane utilisée pour traiter les épisodes hémorragiques était de 66,2 U.I./kg.
Globalement, le profil risques-bénéfices d'AFSTYLA chez les PUP correspondait à celui rapporté chez les PTP, à l'exception de l'apparition d'anticorps neutralisants qui représente un risque reconnu associé au traitement de substitution par le FVIII chez les PUP.
Des données sur l'induction de l'immunotolérance (ITI) ont été recueillies auprès de patients avec hémophilie A ayant développé des inhibiteurs contre le FVIII. Pendant l'étude clinique menée auprès des PUP, 11 patients ont reçu un traitement ITI par AFSTYLA et 9 patients ont atteint une immunotolérance objectivée par un résultat négatif au test des anticorps à la fin de l'étude.
Il convient de noter que le taux d'hémorragie annuel (ABR) n'est pas comparable entre différents concentrés de facteurs et différentes études cliniques.