Composition

Principes actifs
Emtricitabine, rilpivirine (sous forme de chlorhydrate), ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
Excipients
Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté (190 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 20, povidone.
Enrobage: macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer noir.
Un comprimé pelliculé d'Odefsey contient 4,2 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Odefsey est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, chez lesquels VIH-1 ne présente pas de mutations notoirement associées à des résistances à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), ténofovir ou emtricitabine, et chez lesquels est présente une charge virale ≤100 000 copies/ml d'ARN de VIH-1, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé,
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs d'Odefsey.
(Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».)

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes
Un comprimé pris une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (scores de Child-Pugh A-B). Odefsey n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, Odefsey n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Odefsey doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
L'utilisation d'Odefsey doit être évitée chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou chez les patients présentant une CrCl estimée < 15 ml/min, non placés sous hémodialyse chronique, car la sécurité d'Odefsey n'est pas établie dans ces populations. Voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».
Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients présentant une maladie rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique (voir «Effets indésirables», «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Odefsey doit être administré après l'hémodialyse.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Odefsey n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
Si le patient a oublié de prendre une dose d'Odefsey et s'en aperçoit dans les 12 premières heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Odefsey dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose d'Odefsey et s'il ne s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient vomit dans les 4 heures après une prise d'Odefsey, il doit prendre un nouveau comprimé avec un repas. Si le vomissement survient plus de 4 heures après la prise d'Odefsey, le patient ne doit pas prendre un autre comprimé jusqu'à la dose programmée suivante.
Mode d'administration
En raison du goût amer, il est recommandé que le comprimé ne soit pas croqué, écrasé ou cassé.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
La co-administration de médicaments qui sont des inducteurs de CYP3A et de médicaments qui conduisent à une élévation du pH dans l'estomac est contre-indiquée, car cela peut potentiellement entraîner une perte de la réponse virologique et une éventuelle résistance à Odefsey (voir «Interactions»).
La liste suivante donne quelques exemples de médicaments contre-indiqués:
·anticonvulsivants: carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
·antimycobactériens: rifabutine, rifampicine, rifapentine
·inhibiteurs de la pompe à protons: oméprazole, ésoméprazole, dexlansoprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole
·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone (administration orale et parentérale), sauf en cas d'administration d'une dose unique
·produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum).

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Échec virologique et développement d'une résistance
On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander un emploi chez les patients ayant connu un précédent échec d'un traitement comportant un INNTI. L'emploi d'Odefsey doit être accompagné d'un test de résistance et/ou d'une consultation des antécédents de résistance (voir «Propriétés/Effets»).
Dans les analyses d'efficacité groupées de deux études cliniques de phase 3 chez des adultes (C209 [ECHO] et C215 [THRIVE]) pendant 96 semaines, il y avait chez les patients qui avaient été traités avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) + rilpivirine et qui présentaient initialement une charge virale > 100 000 copies d'ARN de VIH-1 par ml, un plus grand risque d'un échec virologique (17,6% pour la rilpivirine versus 7,6% pour l'éfavirenz) que chez les patients présentant initialement une charge virale ≤100 000 copies d'ARN de VIH-1 par ml (5,9% pour la rilpivirine versus 2,4% pour l'éfavirenz). Le taux de l'échec virologique chez les patients traités avec F/TDF + rilpivirine était de 9,5% à la semaine 48 et de 11,5% à la semaine 96 ainsi que de 4,2% et respectivement 5,1% dans le bras F/TDF + éfavirenz. Entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz, la différence de taux de nouvel échec virologique entre les résultats à la semaine 48 et à la semaine 96 n'était pas statistiquement significative. Le taux de la résistance d'origine thérapeutique à la classe des INNTI était plus élevé chez les patients présentant une charge virale initiale > 100 000 copies d'ARN de VIH-1 par ml, chez lesquels était survenu un échec virologique. Plus de patients présentant un échec virologique ont développé une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine sous rilpivirine qu'avec un échec virologique sous éfavirenz, indépendamment de la charge virale initiale (voir «Propriétés/Effets»).
Système cardiovasculaire
À des doses suprathérapeutiques (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) la rilpivirine était associée dans l'électrocardiogramme (ECG) à un allongement de l'intervalle QTc (voir «Interactions» et «Surdosage»). La prise de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas liée à un effet clinique pertinent sur l'intervalle QTc. L'emploi simultané d'Odefsey avec des médicaments présentant un risque connu de tachycardie à torsades de pointes doit se faire avec précaution.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
La sécurité et l'efficacité d'Odefsey ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et par le virus de l'hépatite C (VHC).
Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB).
L'arrêt du traitement par Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B, arrêtant le traitement par Odefsey doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Odefsey.
Maladie hépatique
La sécurité et l'efficacité d'Odefsey n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique (voir «Instructions posologiques particulières», «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Néphrotoxicité
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë, de tubulopathie rénale proximale et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu.
Dans des études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et chez des patients virologiquement contrôlés, passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 144 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez cinq des 80 patients (6%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Odefsey n'est pas recommandé chez les patients dont la CrCl estimée est ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou chez les patients dont la CrCl estimée est < 15 ml/min, non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité d'Odefsey n'est pas établie pour ces populations (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique», «Effets indésirables»).
Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Odefsey et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfunctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
Odefsey doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
Dans une étude clinique portant sur le traitement par E/C/F/TAF de patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe < 50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe > 50 ml/min (voir «Effets indésirables»).
Effets osseux
Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients traités par Odefsey et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des gênes articulaires, des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Poids et paramètres métaboliques
Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Ces altérations peuvent en partie être liées à l'état de santé amélioré et au mode de vie. Dans certains cas un effet du traitement sur les taux de lipides sanguins a été constaté, tandis que pour la prise de poids il n'existe aucune preuve nette de l'existence d'une relation avec un traitement déterminé. Pour la surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins on se référera aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Le traitement des troubles lipidiques devrait être dispensé en fonction de l'évaluation clinique.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez des patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent altérer à un degré variable la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué sous stavudine, didanosine et zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Ces rapports concernaient majoritairement des traitements par des thérapies comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables étaient généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en considération chez tout enfant ayant été exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques et présentant de sérieux signes cliniques, notamment neurologiques, d'étiologie inconnue. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial en présence de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez des patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Odefsey ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Coadministration avec d'autres médicaments
Certains médicaments ne doivent pas être utilisés en même temps qu'Odefsey (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Interactions»).
Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments qui comportent de l'emtricitabine, de la rilpivirine, des promédicaments du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil (voir «Interactions»).
Excipients
Odefsey contient 190 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Odefsey contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Odefsey est indiqué comme thérapie globale pour l'infection à VIH-1 et ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement d'une infection à VIH. Des études d'interactions n'ont été menées que chez des adultes.
Étant donné qu'Odefsey contient de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide, les interactions qui ont été identifiées pour les principes actifs individuels peuvent également se manifester sous Odefsey.
Emtricitabine
L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine.
Des études in vitro et des études cliniques relatives à des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques incitent à penser que le potentiel d'interactions induites par CYP de l'emtricitabine avec d'autres médicaments est faible.
Rilpivirine
La rilpivirine est métabolisée principalement par CYP3A, de sorte que les médicaments qui induisent ou inhibent CYP3A peuvent influer sur la clairance de la rilpivirine (voir «Pharmacocinétique»).
La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du transporteur MATE-2K, avec une valeur de la CI50 < 2,7 nM. La pertinence clinique de cette donnée n'est pas connue à l'heure actuelle.
La rilpivirine n'est pas un inhibiteur de P-gp in vivo.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine Pgp et la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp et de la BCRP peuvent aussi influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide (voir Tableau 1). On peut s'attendre à ce que les médicaments induisant l'activité de la Pgp (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), réduisent l'absorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'Odefsey et à l'apparition d'une résistance. En cas de co-administration d'Odefsey avec d'autres médicaments inhibant la Pgp et l'activité de BCRP (par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine), on peut s'attendre à une élévation de l'absorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. D'après les données issues d'une étude in vitro, la co-administration du ténofovir alafénamide et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) ne devrait pas augmenter l'exposition systémique au ténofovir in vivo.
Le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A in vivo. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
Emploi simultané contre-indiqué
L'emploi simultané d'Odefsey et de médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement conduire à une perte de la réponse virologique à Odefsey (voir «Contre-indications») et à une éventuelle résistance à la rilpivirine et à la classe des INNTI.
Dans l'emploi simultané d'Odefsey avec des inhibiteurs de la pompe à protons, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine (en raison d'un pH élevé dans l'estomac), pouvant potentiellement conduire à une perte de la réponse virologique à Odefsey (voir «Contre-indications») et à une éventuelle résistance à la rilpivirine et à la classe des INNTI.
Emploi simultané non recommandé
(voir également «Mises en garde et précautions»)
En tant qu'association à dose fixe, Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments qui contiennent l'un des principes actifs d'Odefsey.
Autres INNTIs: Il n'est pas recommandé d'administrer Odefsey en association avec d'autres INNTIs.
Les médicaments inducteurs et inhibiteurs de la P-gp: Les médicaments inducteurs de la Pgp (p.ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) devraient causer un abaissement des concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'Odefsey.
La coadministration d'Odefsey avec des médicaments qui inhibent la Pgp et la BCRP (p.ex. kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine) peut conduire à une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.
Lamivudine ou autres analogues de cytidine: En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Odefsey ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de cytidine (voir «Mises en garde et précautions»). Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine: L'emploi simultané d'Odefsey et de didanosine n'est pas recommandé.
Médicaments néphrotoxiques et éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Odefsey et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. L'utilisation d'Odefsey doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques. Quelques exemples de tels médicaments sont donnés ci-après: acyclovir, amphotéricine B, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir, vancomycine, aminoglycosides (gentamicine par exemple), pentamidine, interleukine 2 et fortes doses ou prise de plusieurs AINS.
Emplois simultanés pour lesquels la prudence est recommandée
Inhibiteurs des enzymes CYP
L'emploi simultané d'Odefsey avec des médicaments qui inhibent l'activité enzymatique de CYP3A peut conduire à des augmentations de la concentration plasmatique de la rilpivirine.
Médicaments qui allongent l'intervalle QT
En cas d'emploi simultané d'Odefsey et d'un médicament présentant un risque notoire d'une tachycardie avec torsades de pointes, la prudence est de mise (voir «Mises en garde et précautions»).
On ne dispose que de données limitées sur l'éventualité d'une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l'intervalle QTc dans l'ECG. Dans une étude avec des sujets volontaires sains, l'emploi de doses suprathérapeutiques de chlorhydrate de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) a conduit à un allongement de l'intervalle QTc dans l'ECG (voir «Propriétés/Effets»).
Autres interactions
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine.
Les interactions entre Odefsey ou ses principes actifs individuels et les médicaments co-administrés sont indiquées dans le tableau 1. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] et l'intervalle de confiance [IC] à 90% correspondant sont indiqués («↔» [ce qui signifie aucune variation des paramètres pharmacocinétiques], «↑» [ce qui signifie une augmentation de x fois] et «↓» [ce qui signifie une diminution de x fois]). «q.d.» signifie une fois par jour et «b.i.d.» signifie deux fois par jour.
Tableau 1: Interactions entre Odefsey ou ses principes actifs individuels et d'autres médicaments

1 Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée, afin d'évaluer l'effet maximal sur le médicament utilisé en même temps. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
2 Étude réalisée avec 10 mg de ténofovir alafénamide.
3 Étude avec un comprimé d'association à dose fixe de F/TAF (200/25 mg) pris au cours d'un repas.
4 Étude réalisée avec l'association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil.
5 Étude menée avec 100 mg supplémentaire de voxilaprévir pour atteindre les expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.
Études qui ont été réalisées avec d'autres médicaments
Sur la base d'études d'interactions médicamenteuses, qui ont été effectuées avec les principes actifs d'Odefsey, aucune interaction clinique pertinente n'est à attendre lorsqu'on associe Odefsey aux médicaments suivants: buprénorphine, naloxone, norbuprénorphine et norgestimate/éthinylestradiol.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
L'utilisation d'Odefsey doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Interactions»).
Grossesse
Aucune étude bien contrôlée n'a été menée concernant Odefsey ou ses principes actifs chez la femme enceinte.
On dispose de données limitées dans lesquelles l'utilisation de la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec un traitement de base a été examinée chez 19 femmes enceintes au deuxième et au troisième trimestre ainsi qu'en post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que pendant la grossesse l'exposition globale à la rilpivirine (ASC) dans le cadre d'un traitement antirétroviral était inférieure d'environ 30% à celle pendant le post-partum (6-12 semaines). Le petit nombre de cas ne permet pas d'en tirer de conclusions quant à l'efficacité. Compte tenu de la diminution de l'exposition à la rilpivirine pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), un passage à un autre traitement du VIH devrait être envisagé pour les patientes qui tombent enceintes au cours d'un traitement par Odefsey. Les connaissances complémentaires collectées chez des femmes enceintes (plus de 1000 issues de grossesses) n'indiquent pas de risque de malformations ni de toxicité fœtale/néonatale en relation avec l'emtricitabine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine, de la rilpivirine ou du ténofovir alafénamide, administrés individuellement, sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Des études expérimentales sur l'animal ont montré que l'emtricitabine, la rilpivirine et le ténofovir passaient dans le placenta. Chez la femme enceinte, on ignore si l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide passent également dans le placenta.
Odefsey ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'emtricitabine passe dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide passent dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets des principes actifs d'Odefsey chez les nouveau-nés/enfants. En conséquence, Odefsey ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Odefsey peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Les patients doivent être informés que fatigue, sensation de vertige et somnolence ont été rapportées en relation avec l'emploi des principes actifs d'Odefsey (voir «Effets indésirables»). Ceci doit être pris en compte lorsqu'on évalue si le patient est à même de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (11%), diarrhée (7%) et céphalées (6%). Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (9%), sensation de vertige (8%), rêves anormaux (8%), céphalées (6%), diarrhée (5%) et insomnie (5%).
Dans 2 études cliniques portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou bien d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1160), aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté jusqu'à la semaine 96.
L'arrêt d'Odefsey chez des patients ayant une infection à VIH et une co-infection à VHB peut être lié à de sévères exacerbations aiguës de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Une évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et de phase 3, dans lesquelles 2396 patients avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe (E/C/F/TAF), les données groupées de 686 patients dans les études contrôlées TMC278-C209 et TMC278-C215, qui avaient reçu une fois par jour 25 mg de rilpivirine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux et de 754 patients qui avaient reçu Odefsey dans les études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160, ainsi que sur la surveillance après la commercialisation.
Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables

1 Effets indésirables qui ont été identifiés dans le cadre d'études cliniques avec la rilpivirine.
2 Cet effet indésirable a été non pas observé dans des études de phase 3 avec emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat (E/C/F/TAF) ou dans des études de phase 3 avec Odefsey, mais identifié avec l'emtricitabine dans le cadre d'études cliniques ou de la surveillance post-commercialisation, lorsque l'emtricitabine était utilisée avec d'autres médicaments antirétroviraux.
3 Effets indésirables qui ont été identifiés dans le cadre d'études cliniques portant sur des médicaments contenant emtricitabine + ténofovir alafénamide (F/TAF).
4 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF).
5 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
6 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du TAF.
Description de certains effets indésirables
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté, entre l'inclusion et la semaine 144, de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et de 0,08 mg/dl dans le groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF) Au cours du traitement de 144 semaines, aucun patient sous E/C/F/TAF n'a arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable rénal lié au traitement, tandis que 12 patients ont arrêté E/C/F/TDF (p<0,001). Jusqu'à la semaine 144, aucun cas de tubulopathie rénale proximale n'est survenu (y compris syndrome de Fanconi) dans le groupe E/C/F/TAF.
Tableau 3: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF, présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans les deux groupes. Le RPC médian dans le groupe passé à E/C/F/TAF était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Jusqu'à la semaine 96, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
Dans les études GS-US-366-1160/1216 menées chez des adultes virologiquement contrôlés, des changements ou des diminutions minimes de l'albuminurie (RAC) ont été observés pendant les 96 semaines de traitement chez les patients recevant Odefsey, par rapport aux augmentations observées depuis l'inclusion chez les patients ayant continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF.
Les données groupées des études de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 avec des patients naïfs de tout traitement ont également montré que sous rilpivirine la créatinine sérique avait augmenté et le DFGe avait diminué au cours de 96 semaines. La majeure partie de l'augmentation de la créatinine sérique et de la baisse du DFGe avait lieu au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dl (plage: -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl) pour la créatinine et -13,3 ml/min/1,73 m2 (plage: -63,7 ml/min/1,73 m2 à 40,1 ml/min/1,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur inclusion dans l'étude, l'augmentation observée de la créatinine sérique était semblable à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Cette augmentation ne reflète pas une altération du débit réel de filtration glomérulaire.
Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 144 semaines (GS-US-292-0112) incluant 242 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min), recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/ml à la semaine 144. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 77 mg/g à la semaine 144.
Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)
Adultes naïfs de tout traitement: Dans des études menées sur des adultes naïfs de tout traitement l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'est accompagné, après un traitement pendant 144 semaines, d'une légère diminution de la densité minérale osseuse. Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (voir description des études sous «Propriétés/Effet»/«Efficacité clinique»), la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée, entre l'inclusion et la semaine 144, par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide (TAF) à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. L'analyse combinée des études a donné les résultats suivants: La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire s'est modifiée de -0,92% entre l'inclusion et la semaine 144 sous E/C/F/TAF et de -2,95% sous E/C/F/TDF (p<0,001); au niveau de la hanche, elle s'est modifiée de -0,75% et de -3,36%, respectivement (p<0,001). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
Adultes virologiquement contrôlés:
Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (2,12% au niveau du rachis lombaire, 2,44% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,09% au niveau du rachis lombaire, -0,46% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
Dans l'étude portant sur Odefsey chez des patients virologiquement contrôlés (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160) 96 semaines après le passage à Odefsey on a constaté des augmentations de la DMO, à savoir au niveau de la hanche (modification moyenne 1,6% pour Odefsey versus -0,6% pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% pour Odefsey versus -0,6% pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et du rachis lombaire (modification moyenne 2,0% pour Odefsey versus -0,3% pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% pour Odefsey versus -0,1% pour EFV/FTC/TDF; p < 0,001), en comparaison de légères variations dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF.
Modifications des paramètres lipidiques
Dans des études menées sur des patients naïfs de tout traitement qui avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC+TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC+TDF) conjointement avec dans chaque cas elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe, on a constaté à la semaine 144 dans les deux groupes des augmentations à jeun des paramètres lipidiques cholestérol total, cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL) ou de haute densité (HDL) dosé directement ainsi que des triglycérides. L'augmentation médiane de ces paramètres par rapport au début de l'étude était plus grande chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF que chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL ou -HDL dosé directement ainsi que des triglycérides). La modification médiane (Q1, Q3) du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL à la semaine 144 par comparaison au début de l'étude était de 0,2 (-0,3, 0,7) chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF, et de 0,1 (-0,4, 0,6) chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).
Le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à Odefsey peut conduire à une légère augmentation des paramètres lipidiques. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de FTC/RPV/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1216), on a constaté par rapport au début de l'étude des augmentations des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL dosé directement, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 96, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de EFV/FTC/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1160), on a constaté en comparaison du début de l'étude des diminutions des valeurs à jeun du cholestérol total et du cholestérol-HDL dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 96, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL, du cholestérol–LDL dosé directement ou des triglycérides.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés présentant une maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min), sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois, avant qu'ils ne passent à E/C/F/TAF sous la forme d'association à dose fixe (étude GS-US-292-1825 aucune modification cliniquement pertinente des paramètres lipidiques de laboratoire à jeun n'a été observée après 48 semaines.
Cortisol
Dans les études groupées de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol de base de -19,1 (-30,85; -7,37) nmoles/l dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29; 12,17) nmoles/l dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du taux de cortisol stimulé par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmoles/l) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmoles/l). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes aussi bien du cortisol de base que du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.
Paramètres métaboliques
Un gain de poids et une augmentation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'une thérapie antirétrovirale (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées; cependant, le délai de la survenue est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Faiblesse motrice généralisée
Dans le traitement avec des analogues de nucléosides, on a dans de très rares cas observé une faiblesse motrice généralisée, évoquant un tableau clinique tel que le syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie y compris insuffisance respiratoire (voir également «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactions cutanées sévères
Après la commercialisation d'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil il a été rapporté des cas de sévères réactions cutanées avec symptômes systémiques, dont également des exanthèmes accompagnés de fièvre, vésiculation, conjonctivite, d'angio-œdème, de valeurs élevées de la fonction hépatique et/ou d'éosinophilie.
Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité de l'emtricitabine + ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min), naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), avaient reçu E/C/F/TAF sous la forme de comprimé d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»).
La fréquence des modifications des paramètres biologiques dans l'étude GS-US-292-0112 chez des patients traités avec E/C/F/TAF présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou, respectivement, ≥50 ml/min à 48, 96 et 144 semaines est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 aux semaines 48, 96 et 144

La sécurité de l'emtricitabine + du ténofovir alafénamide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DGFeCG ≥15 ml/min et < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale sans hémodialyse chronique (DGFeCG < 15 ml/min) n'est pas établie (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines lors d'une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) pendant laquelle 55 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ont reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez ces patients (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
Exacerbation d'une hépatite après arrêt du traitement
L'arrêt du traitement par Odefsey chez des patients atteints d'une infection à VIH et d'une co-infection à virus de l'hépatite B peut être lié à de sévères exacerbations aiguës de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients ayant une co-infection à VIH et VHB
La sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) a été étudiée chez 72 patients ayant une co-infection à VIH/VHB, qui étaient traités pour leur infection à VIH, dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249) pendant 48 semaines, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du TDF pour 69 des 72 patients) à l'association E/C/F/TAF. Sur la base de ces données limitées, que le profil de sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe chez des patients atteints de co-infection à VIH/VHB était comparable à celui de patients atteints de la seule infection à VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez des patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, qui avaient reçu de la rilpivirine, l'incidence d'augmentations des enzymes hépatiques était plus élevée que chez les patients qui avaient reçu de la rilpivirine et n'étaient pas co-infectés. L'exposition pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients co-infectés était comparable à celle des patients sans co-infection.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et une prise en charge symptomatique adaptée, incluant l'observation de l'état clinique du patient et la surveillance de ses signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mise en œuvre.
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Odefsey surdosé. Jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine peuvent être éliminés par hémodialyse. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que par dialyse le principe actif puisse être évacué du sang dans une mesure significative.
Du charbon actif peut également être administré pour l'élimination du chlorhydrate de rilpivirine non absorbé. Il est recommandé de s'adresser à un centre de toxicologie afin d'obtenir les plus récentes recommandations concernant le traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR19
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine-triphosphate. L'emtricitabine-triphosphate inhibe compétitivement la transcriptase inverse (TI) de VIH-1, ce qui conduit à une rupture de chaîne de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B.
La rilpivirine est un INTI diarylpyrimidique de VIH-1. L'action de la rilpivirine s'exerce par l'inhibition non compétitive de la TI de VIH-1. La rilpivirine n'inhibe ni les ADNpolymérases α et β cellulaires humaines, ni l'ADNpolymérase γ mitochondriale.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament du ténofovir (analogue 2'désoxyadénosine-monophosphate). En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou dans les cellules cibles de VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Dans des tests de l'activité antivirale sur des combinaisons de cultures cellulaires, des associations d'emtricitabine, rilpivirine et ténofovir alafénamide n'étaient pas antagonistes et ont montré des effets synergiques.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de la CE50 dans la plage comprise entre 0,007 et 0,075 μM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 dans la plage comprise entre 0,007 et 1,5 μM).
La rilpivirine présentait une activité contre des souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage, dans une lignée de lymphocytes T à infection aiguë, avec une valeur médiane de la CE50 pour VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). La rilpivirine présentait également une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du groupe de VIH-1 M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de la CE50 dans la plage de 0,07 à 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml), d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de la CE50 dans la plage de 2,88 à 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml), et présente une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de la CE50 de 2510 à 10 830 nM (920 à 3970 ng/ml).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B de VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastiques, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide se situaient dans la plage comprise entre 2,0 et 14,7 nm. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et in vivo pour des patients naïfs de tout traitement, la présence des mutations suivantes, associées à la résistance, au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1, au début du traitement, peut affecter l'activité d'Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et la combinaison de L100I et K103N.
Un effet désavantageux de mutations d'INNTI non indiquées ci-dessus (par exemple les mutations K103N et L100I en tant que mutations isolées) ne peut pas être exclu, car cela n'a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.
Comme pour les autres médicaments antirétroviraux, l'emploi d'Odefsey doit être accompagné d'un test de résistance et/ou d'une consultation des antécédents de résistance (voir «Mises en garde et précautions»).
In vitro
La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage, d'origine variée et de divers sous-types, ainsi que de VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés suivantes sont apparues le plus fréquemment: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI de VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire.
Chez des patients naïfs de tout traitement
Dans l'analyse groupée sur 144 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, qui avaient reçu elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à une résistance des isolats de VIH-1 s'est développée chez 12 (1,4%) des 866 patients traités avec E/C/F/TAF. Les mutations suivantes étaient présentes dans ces 12 isolats de VIH-1: M184V/I (n = 11) et K65R (n = 2) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase.
Dans l'analyse groupée à la semaine 96 pour des patients qui avaient reçu dans les études cliniques de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) + chlorhydrate de rilpivirine, les isolats de VIH-1 de 43 patients présentaient une substitution d'acide aminé associé à INNTI (n = 39) ou à INTI (n = 41). Les mutations associées à une résistance à INNTI développées le plus fréquemment étaient V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de V90I et V189I au début du traitement n'avait toutefois aucun effet sur la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 à résistance apparue dans le bras rilpivirine avaient développé des mutations INNTI et INTI supplémentaires, le plus souvent E138K et M184V. Les mutations suivantes, associées à une résistance à INTI, s'étaient développées dans trois ou plus de trois isolats de patients: K65R, K70E, M184V/I et K219E.
Dans le bras rilpivirine à la semaine 96, des substitutions associées à une résistance sont apparues chez moins de patients ayant une charge virale initiale de ≤100 000 copies/ml et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que chez les patients présentant une charge virale initiale > 100 000 copies/ml (30/262).
Chez des patients virologiquement contrôlés
Dans le cadre d'une analyse après 96 semaines de patients virologiquement contrôlés, qui sont passé d'un traitement antirétrovial par FTC+TDF+ un troisième médicament à FTC+TAF, administré dans une association à dose fixe conjointement avec EVG+COBI (GS-US-292-0109), 3 des 6 patients analysés dans le groupe E/C/F/TAF (3 sur 959 [0,3%]) ont développé une résistance aux médicaments de l'étude (2 patients avec résistance à EVG/FTC, M184I + E92G et M184V + E92Q; et 1 patient avec résistance uniquement à FTC, M184M/I).
Jusqu'à la semaine 96 on n'a constaté la présence d'aucune mutation associée à une résistance due au traitement chez les patients qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160; n = 754).
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans le cadre d'une étude clinique menée chez des patients VIH virologiquement contrôlés et co-infectés par une hépatite B chronique, qui ont reçu E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72) pendant 48 semaines, 2 patients étaient éligibles pour l'analyse de résistances. Chez ces deux patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance à l'un des composants de E/C/F/TAF n'a pas été identifiée en lien avec HIV-1 ou VHB.
Résistance croisée
Des virus résistants à l'emtricitabine, porteurs de la substitution M184V/I, ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Dans l'examen de 67 souches recombinantes de VIH-1 de laboratoire, ayant une mutation associée à une résistance au niveau de positions sur la TI, K101P et Y181V/I étaient les seules mutations associées à une résistance qui étaient liées à une perte de la sensibilité à la rilpivirine. La substitution K103N seule ne conduisait pas à une sensibilité réduite à la rilpivirine, mais la combinaison de K103N et L100I conduisait à une sensibilité 7 fois plus faible à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L conduisait à une sensibilité 9 fois plus faible à la rilpivirine pour des isolats cliniques et à une sensibilité 6 fois plus faible pour des variantes de mutations spécifiques de la cible.
Chez des patients qui avaient reçu du chlorhydrate de rilpivirine en association avec F/TDF dans des études de phase 3 (données groupées de TMC278-C209 et TMC278-C215), la plupart des isolats de VIH-1 dans lesquels était apparue une résistance phénotypique à la rilpivirine avaient une résistance croisée à au moins l'un des autres INNTI (28/31).
Les mutations K65R et K70E conduisent à une sensibilité réduite à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; mais la sensibilité à la zidovudine est maintenue.
Efficacité clinique
Les preuves de l'efficacité clinique d'Odefsey proviennent d'études avec emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC + TAF), administrés conjointement avec elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF, d'études avec rilpivirine, administrée avec F/TDF sous forme de principes actifs individuels ou sous forme de comprimé d'association à dose fixe de FTC/RPV/TDF, et d'études avec Odefsey.
Schéma comportant emtricitabine + ténofovir alafénamide
Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement et virologiquement contrôlés
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont reçu une fois par jour soit E/C/F/TAF (n = 866), soit elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867), administrés dans les deux cas sous forme de comprimés d'association à dose fixe.
L'âge moyen était de 36 ans (plage: 18-76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs, 10% étaient d'origine asiatique. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (plage: 1,3-7,0), 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale > 100 000 copies/ml. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (plage: 0-1360), 13% présentaient un nombre de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3.
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 E/C/F/TAF a satisfait aux critères de non-infériorité vis-à-vis de E/C/F/TDF en ce qui concerne l'obtention de taux d'ARN de VIH-1 de < 50 copies/ml à la semaine 144. Les résultats groupés des traitements après 48, 96 et 144 semaines sont indiqués dans le tableau 4.
Dans l'étude GS-US-292-0109 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant soit de EFV/FTC/TDF, F/TDF plus atazanavir (potentialisé avec soit cobicistat, soit ritonavir) soit de E/C/F/TDF à un comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF dans une étude en ouvert, randomisée, chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (ARN de VIH-1 < 50 copies/ml) (n = 959 qui étaient passés de E/C/F/TAF, n = 477 qui étaient restés au schéma thérapeutique à l'inclusion [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). L'âge moyen des patients était de 41 ans (plage: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 697 cellules/mm3 (plage: 79-1951).
Dans l'étude GS-US-292-0109 le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à E/C/F/TAF était supérieur au schéma thérapeutique précédent en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml. Les résultats des traitements après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats virologiques des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 aux semaines 48, 96 et 144 et GS-US-292-0109 aux semaines 48a et 96a

a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus), la fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus) et la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
b Administré sous forme d'E/C/F/TAF.
c Administré sous forme d'E/C/F/TDF.
d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, 96 ou 144; les patients qui ont arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients qui ont arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
e Inclut les patients, qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients qui ont arrêté l'étude pour d'autres raisons qu'un EI, décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; par exemple retrait du consentement, perte au suivi, etc.
g Dans les deux études les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN de VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, > 100 000 copies/ml à ≤400 000 copies/ml ou > 400 000 copies/ml), selon le nombre de cellules CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μl) et selon la situation géographique (USA ou hors des USA).
h Valeur de p pour le test de supériorité, qui vérifie le pourcentage de succès virologique sur la base du test de CMH (Cochran-Mantel-Haenszel), stratifié en fonction du schéma thérapeutique précédent (EFV/FTC/TDF, F/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 le taux de succès virologique entre les sous-groupes de patients (âge, sexe, appartenance ethnique, taux d'ARN de VIH-1 au début de l'étude ou nombre de cellules CD4+ au début de l'étude) était comparable.
L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ du début de l'étude à la semaine 48 était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités avec E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités avec E/C/F/TDF (p = 0,024) et après 144 semaines, de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 305 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06).
Schéma thérapeutique contenant de la rilpivirine
Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
La mise en évidence de l'efficacité de la rilpivirine s'est fondée sur l'analyse de données à 96 semaines des deux études contrôlées en double aveugle, randomisées, menées chez des patients naïfs de tout traitement (étude TMC278-C209 et le sous-groupe FTC + TDF de l'étude TMC278-C215).
Dans l'analyse groupée pour TMC278-C209 et TMC278-C215 les caractéristiques démographiques et les valeurs initiales entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz étaient équilibrées chez les 1096 patients qui avaient reçu un traitement de base (background regimen, BR) avec F/TDF. L'âge médian était de 36 ans, 78% étaient de sexe masculin, 62% étaient blancs et 24% étaient noirs/afro-américains. Le taux plasmatique médian d'ARN de VIH-1 était de 5,0 log10 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 255 cellules/mm3.
Le tableau 6 montre le taux de réponse global et une analyse de sous-groupes de la réponse virologique (< 50 copies d'ARN de VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 ainsi que l'échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées des deux études cliniques de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 pour les patients sous traitement de base avec F/TDF).
Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées de patients qui ont reçu du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec F/TDF) à la semaine 48 (critère d'évaluation primaire) et à la semaine 96

EFV = éfavirenz; RPV = rilpivirine
a ITT TLOVR = Délai (Intentto-Treat) jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virological Response).
b La différence du taux de réponse à la semaine 48 est de 1% (intervalle de confiance à 95% -3% à 6%) avec utilisation de l'approximation normale.
c 17 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 11 patients qui avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».
d 10 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 7 patients qui avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».
e Par exemple, perte au suivi, non observance, retrait du consentement.
En comparaison de F/TDF + éfavirenz, l'association F/TDF + chlorhydrate de rilpivirine ne s'est pas avérée inférieure en ce qui concerne l'obtention d'un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml.
Schéma thérapeutique avec Odefsey
Patients adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-366-1216 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant de FTC/RPV/TDF à Odefsey, dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 45 ans (plage: 23-72), 90% étaient de sexe masculin, 75% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 709 cellules/mm3 (plage: 104-2527).
Dans l'étude GS-US-366-1160 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant d'EFV/FTC/TDF à Odefsey dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 48 ans (plage: 19-76), 87% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 27% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 700 cellules/mm3 (plage: 140-1862).
Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 aux semaines 48 et 96b

ODE = Odefsey
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 631 et le jour 714 (inclus).
c Un patient qui n'avait pas reçu FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'évaluation.
d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
À la semaine 96, le passage à Odefsey n'est pas inférieur, en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml, en comparaison des patients qui ont continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF dans les études respectives.
Dans l'étude GS-US-366-1216, la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 96 était de 12 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de 16 cellules/mm3 chez les patients qui avaient continué à recevoir FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS-US-366-1160 la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 96 était de 12 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de 6 cellules/mm3 chez les patients qui avaient continué à recevoir EFV/FTC/TDF.
Patients adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, on a examiné l'efficacité et la sécurité du comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30–69 ml/min).
L'âge moyen était de 58 ans (plage: 24-82), 63 patients (26%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Septante-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient d'origine asiatique. Trente-cinq pour cent des patients avaient un schéma de traitement sans fumarate de ténofovir disoproxil. Au début de l'étude le DFGeCG médian était de 56 ml/min, et 33% des patients avaient un DFGeCG compris entre 30 et 49 ml/min. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (plage: 126-1813).
144 semaines après le passage au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF, 83,1% (197/237 patients) maintenaient un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml. Chez 2,1% (5/237 patients) un échec virologique s'est produit jusqu'à la semaine 144.
Patients adultes infectés par le HIV-1 et présentant une maladie rénale terminale
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité du traitement par E/C/F/TAF sous forme d'association à dose fixe en comprimé, ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour E/C/F/TAF sous forme d'association à dose fixe en comprimé. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). 76% étaient de sexe masculin, 82% étaient noirs et 18% étaient blancs. 15% des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). 48 semaines après avoir changé pour E/C/F/TAF, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'E/C/F/TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient noirs et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). À l'inclusion, 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs à l'AgHBe.
Parmi les patients AgHBe positifs à l'inclusion, 1 patient sur 30 (3,3%) a atteint une séroconversion à anticorps anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients AgHBs positifs à l'inclusion, 3 patients sur 70 (4,3%) ont atteint une séroconversion à anticorps anti-HBs à la semaine 48.
À la semaine 48, 92% des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml après avoir changé pour E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% des patients (66/72) présentaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml selon une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 d'entre eux sont devenus virologiquement contrôlés, 2 d'entre eux ont conservé une charge virale détectable et des données étaient manquantes pour 1 patient. La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) a été obtenue chez 40% (4/10) des patients présentant un taux d'ALAT supérieur à limite supérieure de la normale (LSN) à l'inclusion.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB et naïfs de tout traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Odefsey
Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide chez des sujets volontaires sains (n = 82) étaient, après une dose unique d'un comprimé pelliculé d'Odefsey après un repas, bioéquivalentes au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg). Les expositions à la rilpivirine chez des sujets volontaires sains (n = 95) étaient, après une dose unique d'un comprimé pelliculé d'Odefsey après un repas, bioéquivalentes en comparaison d'un comprimé pelliculé de 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate).
Emtricitabine
Après administration orale au cours d'un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine étaient atteintes environ 3 heures après la prise. Les valeurs Cmax, ASCtau et de la concentration résiduelle Cmin (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient de 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et respectivement 0,14 ± 0,25 µg/ml.
La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise de la dose était comparable ou supérieure à la valeur moyenne de la CI90 in vitro pour l'activité anti-VIH-1. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine sous forme de gélule à 200 mg était estimée être de 93%.
L'exposition à l'emtricitabine restait inchangée sous l'effet d'un repas léger ou riche en graisses, en comparaison de l'état à jeun.
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de la rilpivirine est atteinte en général en l'espace de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'est pas connue. Par comparaison avec l'administration à jeun, l'administration d'Odefsey chez des sujets volontaires sains lors d'un repas a conduit à une exposition accrue à la rilpivirine (ASC), en fonction de la teneur en graisses du repas: un repas à teneur modérée en graisses a conduit à une augmentation de 16% de l'exposition moyenne (ASC) et de 39% de la valeur moyenne de la Cmax, tandis qu'un repas à forte teneur en graisses a provoqué une augmentation de 73% de l'exposition moyenne (ASC) et de 107% de la valeur moyenne de la Cmax.
Après administration orale au cours d'un repas, chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été atteintes environ 1 heure après la prise. Les valeurs Cmax et ASCtau (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et de 0,21 ± 0,15 µg•h/ml, respectivement.
En comparaison de l'administration à jeun, l'administration d'Odefsey au cours d'un repas a conduit, chez des sujets volontaires adultes sains, indépendamment de la teneur en graisses, à une augmentation de 45-53% de l'exposition au ténofovir alafénamide (ASC).
Il est recommandé de prendre Odefsey au cours d'un repas.
Distribution
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était < 4% et était indépendante de la concentration dans la plage de 0,02 à 200 μg/ml.
In vitro la rilpivirine est liée à raison d'environ 99,7% aux protéines plasmatiques humaines, essentiellement l'albumine.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est < 0,7% et elle est indépendante de la concentration dans la plage de 0,01 à 25 μg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons récoltés au cours d'études cliniques était d'environ 80%.
Métabolisme
La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de diastéréoisomères 3'sulfoxyde- (environ 9% de la dose) ainsi que la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose).
Des expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement le métabolisme oxydatif médié par le système CYP3A.
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Des études cliniques menées chez l'homme ont montré que par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide, administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, conduisait à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP ainsi qu'à des concentrations de ténofovir ~90% inférieures dans le plasma.
In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4. Après administration de ténofovir alafénamide la radioactivité [14C] dans le plasma présentait un profil en fonction du temps avec le ténofovir alafénamide en tant qu'espèce la plus fréquente dans les 2 premières heures et l'acide urique pendant le temps restant.
Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
La demi-vie terminale d'élimination de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de [14C]rilpivirine, on a retrouvé en moyenne 85% et 6,1% de la radioactivité dans les fèces et, respectivement, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine non transformée représentait en moyenne 25% de la dose administrée. Dans les urines, on n'a pu mettre en évidence que des traces de rilpivirine non transformée (< 1% de la dose).
Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement par sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, car < 1% de la dose est éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de doses de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de doses de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique clinique significative due au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide. La pharmacocinétique de la rilpivirine, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été complètement étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans ou plus). Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe théoriquement chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique à des degrés variables. Cependant, comme l'emtricitabine n'est pas sensiblement métabolisée par les enzymes hépatiques, l'effet d'une insuffisance hépatique devrait être peu marqué.
Le chlorhydrate de rilpivirine est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude dans laquelle on a comparé 8 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) dans chaque cas avec 8 témoins correspondants, après plusieurs doses l'exposition à la rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et supérieure de 5% chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il n'était cependant pas possible d'exclure que dans le cas d'une insuffisance hépatique modérée l'exposition à de la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, soit significativement accrue. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite le ténofovir chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
La pharmacocinétique de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide chez des patients ayant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C n'a pas été étudiée complètement.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la méthode de Cockcroft-Gault: 30-69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés, dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112), dans laquelle les patients ont reçu du cobicistat-elvitégravir potentialisé, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg). La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite le ténofovir est décrite dans le Tableau 8 (voir aussi «Effets indésirables/Patients atteints d'une insuffisance rénale»).
Tableau 8: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH, ayant une insuffisance rénale, par comparaison avec des patients ayant une fonction rénale normale

* ASCder
a D'après une étude de phase 2 avec des adultes infectés par le VIH, ayant une fonction rénale normale.
b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
c Étude GS-US-292-0112.
Dans une étude de phase 1 menée avec le ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) (0,51 et respectivement 2,07 µg•h/ml) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (0,27 et respectivement 0,34 µg•h/ml). Dans une étude distincte de phase 1 menée avec l'emtricitabine seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide conjointement avec une association à dose fixe en comprimé contenant l'elvitégravir et le cobicistat (E/C/F/TAF), ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Par contre, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une maladie rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, les concentrations plasmatiques pourraient être augmentées à cause d'une modification de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du principe actif par suite des troubles de la fonction rénale. En raison de la forte liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques, il est peu probable que des quantités notables puissent être éliminées du sang par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Surdosage»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Odefsey chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Grossesse et post-partum
L'exposition globale à la rilpivirine après prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse (aussi bien au 2e qu'au 3e trimestre de la grossesse) qu'en post-partum (voir tableau 9).
Chez les femmes qui avaient reçu au cours du 3e trimestre de la grossesse 25 mg de rilpivirine une fois par jour, les valeurs intra-individuelles moyennes en ce qui concerne Cmax, ASC24h et Cmin de la rilpivirine étaient globalement inférieures de 21%, 29% et 35% à celles en post-partum; au 3e trimestre de la grossesse, les valeurs en ce qui concerne Cmax, ASC24h et Cmin de la rilpivirine étaient globalement inférieures de 20%, 31% et 42% à celles en post-partum.
Tableau 9: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2e trimestre de la grossesse, au cours du 3e trimestre de la grossesse et en post-partum

Données précliniques

Aucune étude de pharmacologie de sécurité ni de toxicologie n'a été menée avec Odefsey. On dispose en revanche d'études pour chacun des principes actifs individuels.
Emtricitabine
Des données précliniques issues d'études traditionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme. Dans des études à long terme sur la souris et le rat, l'emtricitabine n'a présenté aucun potentiel carcinogène.
Chlorhydrate de rilpivirine
Sur la base des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le devenir du médicament, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, les données non cliniques n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme. Chez des rongeurs on a observé une toxicité hépatique avec induction d'enzymes hépatiques. Des effets ressemblant à une cholestase ont été observés sur des chiens. Des études de carcinogénicité avec la rilpivirine sur la souris et le rat ont mis en évidence un potentiel carcinogène spécifique chez ces espèces. Cela n'a pas été jugé pertinent pour l'homme.
Ténofovir alafénamide
Génotoxicité
Le ténofovir alafénamide s'est révélé non génotoxique in vitro dans des cultures de bactéries et de cellules mammaliennes, ainsi qu'in vivo dans le test de détection de micronoyaux chez des rongeurs.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des études expérimentales sur l'animal, effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien, ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles d'une toxicité. La toxicité osseuse s'est manifestée sous forme d'une diminution de la DMO chez le rat et le chien; dans ces études les expositions au ténofovir étaient au moins quatre fois supérieures à celles attendues après la prise d'Odefsey. Une infiltration minime d'histiocytes est apparue dans les yeux de chiens avec une exposition au ténofovir alafénamide ou au ténofovir supérieure d'environ 4 ou 17 fois à l'exposition attendue après une administration d'Odefsey.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le ténofovir alafénamide à cause de la faible exposition. Dans une étude à long terme portant sur la cancérogénicité orale chez le rat le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas présenté de potentiel cancérogène. Une étude de cancérogénicité à long terme chez la souris a révélé pour l'administration orale une faible incidence de carcinomes duodénaux, qui était probablement liée à la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, due à la posologie élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir était d'environ 151 fois (souris) ou 50 fois (rat) supérieure à l'exposition qui avait été établie chez l'homme après administration de ténofovir alafénamide. Le mécanisme responsable du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effets sur le comportement d'accouplement et les paramètres de fertilité, de gestation ou fœtaux. Toutefois, dans une étude de toxicité péri- et post-natale avec le fumarate de ténofovir disoproxil, on a constaté à des doses toxiques pour la mère, une diminution de l'indice de viabilité et du poids des jeunes animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccatif en gel de silice.

Numéro d’autorisation

66031 (Swissmedic)

Présentation

Odefsey, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Février 2023