Pharmacocinétique

Absorption
Odefsey
Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide chez des sujets volontaires sains (n = 82) étaient, après une dose unique d'un comprimé pelliculé d'Odefsey après un repas, bioéquivalentes au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg). Les expositions à la rilpivirine chez des sujets volontaires sains (n = 95) étaient, après une dose unique d'un comprimé pelliculé d'Odefsey après un repas, bioéquivalentes en comparaison d'un comprimé pelliculé de 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate).
Emtricitabine
Après administration orale au cours d'un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine étaient atteintes environ 3 heures après la prise. Les valeurs Cmax, ASCtau et de la concentration résiduelle Cmin (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient de 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et respectivement 0,14 ± 0,25 µg/ml.
La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise de la dose était comparable ou supérieure à la valeur moyenne de la CI90 in vitro pour l'activité anti-VIH-1. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine sous forme de gélule à 200 mg était estimée être de 93%.
L'exposition à l'emtricitabine restait inchangée sous l'effet d'un repas léger ou riche en graisses, en comparaison de l'état à jeun.
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de la rilpivirine est atteinte en général en l'espace de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'est pas connue. Par comparaison avec l'administration à jeun, l'administration d'Odefsey chez des sujets volontaires sains lors d'un repas a conduit à une exposition accrue à la rilpivirine (ASC), en fonction de la teneur en graisses du repas: un repas à teneur modérée en graisses a conduit à une augmentation de 16% de l'exposition moyenne (ASC) et de 39% de la valeur moyenne de la Cmax, tandis qu'un repas à forte teneur en graisses a provoqué une augmentation de 73% de l'exposition moyenne (ASC) et de 107% de la valeur moyenne de la Cmax.
Après administration orale au cours d'un repas, chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été atteintes environ 1 heure après la prise. Les valeurs Cmax et ASCtau (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et de 0,21 ± 0,15 µg•h/ml, respectivement.
En comparaison de l'administration à jeun, l'administration d'Odefsey au cours d'un repas a conduit, chez des sujets volontaires adultes sains, indépendamment de la teneur en graisses, à une augmentation de 45-53% de l'exposition au ténofovir alafénamide (ASC).
Il est recommandé de prendre Odefsey au cours d'un repas.
Distribution
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était < 4% et était indépendante de la concentration dans la plage de 0,02 à 200 μg/ml.
In vitro la rilpivirine est liée à raison d'environ 99,7% aux protéines plasmatiques humaines, essentiellement l'albumine.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est < 0,7% et elle est indépendante de la concentration dans la plage de 0,01 à 25 μg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons récoltés au cours d'études cliniques était d'environ 80%.
Métabolisme
La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de diastéréoisomères 3'sulfoxyde- (environ 9% de la dose) ainsi que la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose).
Des expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement le métabolisme oxydatif médié par le système CYP3A.
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Des études cliniques menées chez l'homme ont montré que par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide, administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, conduisait à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP ainsi qu'à des concentrations de ténofovir ~90% inférieures dans le plasma.
In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4. Après administration de ténofovir alafénamide la radioactivité [14C] dans le plasma présentait un profil en fonction du temps avec le ténofovir alafénamide en tant qu'espèce la plus fréquente dans les 2 premières heures et l'acide urique pendant le temps restant.
Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
La demi-vie terminale d'élimination de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de [14C]rilpivirine, on a retrouvé en moyenne 85% et 6,1% de la radioactivité dans les fèces et, respectivement, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine non transformée représentait en moyenne 25% de la dose administrée. Dans les urines, on n'a pu mettre en évidence que des traces de rilpivirine non transformée (< 1% de la dose).
Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement par sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, car < 1% de la dose est éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de doses de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de doses de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique clinique significative due au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide. La pharmacocinétique de la rilpivirine, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été complètement étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans ou plus). Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe théoriquement chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique à des degrés variables. Cependant, comme l'emtricitabine n'est pas sensiblement métabolisée par les enzymes hépatiques, l'effet d'une insuffisance hépatique devrait être peu marqué.
Le chlorhydrate de rilpivirine est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude dans laquelle on a comparé 8 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) dans chaque cas avec 8 témoins correspondants, après plusieurs doses l'exposition à la rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et supérieure de 5% chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il n'était cependant pas possible d'exclure que dans le cas d'une insuffisance hépatique modérée l'exposition à de la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, soit significativement accrue. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite le ténofovir chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
La pharmacocinétique de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide chez des patients ayant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C n'a pas été étudiée complètement.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la méthode de Cockcroft-Gault: 30-69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés, dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112), dans laquelle les patients ont reçu du cobicistat-elvitégravir potentialisé, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg). La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite le ténofovir est décrite dans le Tableau 8 (voir aussi «Effets indésirables/Patients atteints d'une insuffisance rénale»).
Tableau 8: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH, ayant une insuffisance rénale, par comparaison avec des patients ayant une fonction rénale normale

* ASCder
a D'après une étude de phase 2 avec des adultes infectés par le VIH, ayant une fonction rénale normale.
b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
c Étude GS-US-292-0112.
Dans une étude de phase 1 menée avec le ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) (0,51 et respectivement 2,07 µg•h/ml) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (0,27 et respectivement 0,34 µg•h/ml). Dans une étude distincte de phase 1 menée avec l'emtricitabine seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide conjointement avec une association à dose fixe en comprimé contenant l'elvitégravir et le cobicistat (E/C/F/TAF), ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Par contre, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une maladie rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, les concentrations plasmatiques pourraient être augmentées à cause d'une modification de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du principe actif par suite des troubles de la fonction rénale. En raison de la forte liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques, il est peu probable que des quantités notables puissent être éliminées du sang par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Surdosage»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Odefsey chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Grossesse et post-partum
L'exposition globale à la rilpivirine après prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse (aussi bien au 2e qu'au 3e trimestre de la grossesse) qu'en post-partum (voir tableau 9).
Chez les femmes qui avaient reçu au cours du 3e trimestre de la grossesse 25 mg de rilpivirine une fois par jour, les valeurs intra-individuelles moyennes en ce qui concerne Cmax, ASC24h et Cmin de la rilpivirine étaient globalement inférieures de 21%, 29% et 35% à celles en post-partum; au 3e trimestre de la grossesse, les valeurs en ce qui concerne Cmax, ASC24h et Cmin de la rilpivirine étaient globalement inférieures de 20%, 31% et 42% à celles en post-partum.
Tableau 9: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2e trimestre de la grossesse, au cours du 3e trimestre de la grossesse et en post-partum