Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (11%), diarrhée (7%) et céphalées (6%). Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (9%), sensation de vertige (8%), rêves anormaux (8%), céphalées (6%), diarrhée (5%) et insomnie (5%).
Dans 2 études cliniques portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou bien d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1160), aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté jusqu'à la semaine 96.
L'arrêt d'Odefsey chez des patients ayant une infection à VIH et une co-infection à VHB peut être lié à de sévères exacerbations aiguës de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Une évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et de phase 3, dans lesquelles 2396 patients avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe (E/C/F/TAF), les données groupées de 686 patients dans les études contrôlées TMC278-C209 et TMC278-C215, qui avaient reçu une fois par jour 25 mg de rilpivirine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux et de 754 patients qui avaient reçu Odefsey dans les études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160, ainsi que sur la surveillance après la commercialisation.
Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables

1 Effets indésirables qui ont été identifiés dans le cadre d'études cliniques avec la rilpivirine.
2 Cet effet indésirable a été non pas observé dans des études de phase 3 avec emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat (E/C/F/TAF) ou dans des études de phase 3 avec Odefsey, mais identifié avec l'emtricitabine dans le cadre d'études cliniques ou de la surveillance post-commercialisation, lorsque l'emtricitabine était utilisée avec d'autres médicaments antirétroviraux.
3 Effets indésirables qui ont été identifiés dans le cadre d'études cliniques portant sur des médicaments contenant emtricitabine + ténofovir alafénamide (F/TAF).
4 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF).
5 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
6 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du TAF.
Description de certains effets indésirables
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté, entre l'inclusion et la semaine 144, de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et de 0,08 mg/dl dans le groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF) Au cours du traitement de 144 semaines, aucun patient sous E/C/F/TAF n'a arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable rénal lié au traitement, tandis que 12 patients ont arrêté E/C/F/TDF (p<0,001). Jusqu'à la semaine 144, aucun cas de tubulopathie rénale proximale n'est survenu (y compris syndrome de Fanconi) dans le groupe E/C/F/TAF.
Tableau 3: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF, présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans les deux groupes. Le RPC médian dans le groupe passé à E/C/F/TAF était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Jusqu'à la semaine 96, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
Dans les études GS-US-366-1160/1216 menées chez des adultes virologiquement contrôlés, des changements ou des diminutions minimes de l'albuminurie (RAC) ont été observés pendant les 96 semaines de traitement chez les patients recevant Odefsey, par rapport aux augmentations observées depuis l'inclusion chez les patients ayant continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF.
Les données groupées des études de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 avec des patients naïfs de tout traitement ont également montré que sous rilpivirine la créatinine sérique avait augmenté et le DFGe avait diminué au cours de 96 semaines. La majeure partie de l'augmentation de la créatinine sérique et de la baisse du DFGe avait lieu au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dl (plage: -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl) pour la créatinine et -13,3 ml/min/1,73 m2 (plage: -63,7 ml/min/1,73 m2 à 40,1 ml/min/1,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur inclusion dans l'étude, l'augmentation observée de la créatinine sérique était semblable à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Cette augmentation ne reflète pas une altération du débit réel de filtration glomérulaire.
Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 144 semaines (GS-US-292-0112) incluant 242 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min), recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/ml à la semaine 144. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 77 mg/g à la semaine 144.
Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)
Adultes naïfs de tout traitement: Dans des études menées sur des adultes naïfs de tout traitement l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'est accompagné, après un traitement pendant 144 semaines, d'une légère diminution de la densité minérale osseuse. Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (voir description des études sous «Propriétés/Effet»/«Efficacité clinique»), la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée, entre l'inclusion et la semaine 144, par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide (TAF) à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. L'analyse combinée des études a donné les résultats suivants: La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire s'est modifiée de -0,92% entre l'inclusion et la semaine 144 sous E/C/F/TAF et de -2,95% sous E/C/F/TDF (p<0,001); au niveau de la hanche, elle s'est modifiée de -0,75% et de -3,36%, respectivement (p<0,001). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
Adultes virologiquement contrôlés:
Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (2,12% au niveau du rachis lombaire, 2,44% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,09% au niveau du rachis lombaire, -0,46% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
Dans l'étude portant sur Odefsey chez des patients virologiquement contrôlés (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160) 96 semaines après le passage à Odefsey on a constaté des augmentations de la DMO, à savoir au niveau de la hanche (modification moyenne 1,6% pour Odefsey versus -0,6% pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% pour Odefsey versus -0,6% pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et du rachis lombaire (modification moyenne 2,0% pour Odefsey versus -0,3% pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% pour Odefsey versus -0,1% pour EFV/FTC/TDF; p < 0,001), en comparaison de légères variations dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF.
Modifications des paramètres lipidiques
Dans des études menées sur des patients naïfs de tout traitement qui avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC+TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC+TDF) conjointement avec dans chaque cas elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe, on a constaté à la semaine 144 dans les deux groupes des augmentations à jeun des paramètres lipidiques cholestérol total, cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL) ou de haute densité (HDL) dosé directement ainsi que des triglycérides. L'augmentation médiane de ces paramètres par rapport au début de l'étude était plus grande chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF que chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL ou -HDL dosé directement ainsi que des triglycérides). La modification médiane (Q1, Q3) du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL à la semaine 144 par comparaison au début de l'étude était de 0,2 (-0,3, 0,7) chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF, et de 0,1 (-0,4, 0,6) chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).
Le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à Odefsey peut conduire à une légère augmentation des paramètres lipidiques. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de FTC/RPV/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1216), on a constaté par rapport au début de l'étude des augmentations des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL dosé directement, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 96, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de EFV/FTC/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1160), on a constaté en comparaison du début de l'étude des diminutions des valeurs à jeun du cholestérol total et du cholestérol-HDL dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 96, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL, du cholestérol–LDL dosé directement ou des triglycérides.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés présentant une maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min), sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois, avant qu'ils ne passent à E/C/F/TAF sous la forme d'association à dose fixe (étude GS-US-292-1825 aucune modification cliniquement pertinente des paramètres lipidiques de laboratoire à jeun n'a été observée après 48 semaines.
Cortisol
Dans les études groupées de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol de base de -19,1 (-30,85; -7,37) nmoles/l dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29; 12,17) nmoles/l dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du taux de cortisol stimulé par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmoles/l) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmoles/l). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes aussi bien du cortisol de base que du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.
Paramètres métaboliques
Un gain de poids et une augmentation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'une thérapie antirétrovirale (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées; cependant, le délai de la survenue est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Faiblesse motrice généralisée
Dans le traitement avec des analogues de nucléosides, on a dans de très rares cas observé une faiblesse motrice généralisée, évoquant un tableau clinique tel que le syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie y compris insuffisance respiratoire (voir également «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactions cutanées sévères
Après la commercialisation d'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil il a été rapporté des cas de sévères réactions cutanées avec symptômes systémiques, dont également des exanthèmes accompagnés de fièvre, vésiculation, conjonctivite, d'angio-œdème, de valeurs élevées de la fonction hépatique et/ou d'éosinophilie.
Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité de l'emtricitabine + ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min), naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), avaient reçu E/C/F/TAF sous la forme de comprimé d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»).
La fréquence des modifications des paramètres biologiques dans l'étude GS-US-292-0112 chez des patients traités avec E/C/F/TAF présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou, respectivement, ≥50 ml/min à 48, 96 et 144 semaines est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 aux semaines 48, 96 et 144

La sécurité de l'emtricitabine + du ténofovir alafénamide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DGFeCG ≥15 ml/min et < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale sans hémodialyse chronique (DGFeCG < 15 ml/min) n'est pas établie (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines lors d'une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) pendant laquelle 55 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ont reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez ces patients (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
Exacerbation d'une hépatite après arrêt du traitement
L'arrêt du traitement par Odefsey chez des patients atteints d'une infection à VIH et d'une co-infection à virus de l'hépatite B peut être lié à de sévères exacerbations aiguës de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients ayant une co-infection à VIH et VHB
La sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) a été étudiée chez 72 patients ayant une co-infection à VIH/VHB, qui étaient traités pour leur infection à VIH, dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249) pendant 48 semaines, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du TDF pour 69 des 72 patients) à l'association E/C/F/TAF. Sur la base de ces données limitées, que le profil de sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe chez des patients atteints de co-infection à VIH/VHB était comparable à celui de patients atteints de la seule infection à VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez des patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, qui avaient reçu de la rilpivirine, l'incidence d'augmentations des enzymes hépatiques était plus élevée que chez les patients qui avaient reçu de la rilpivirine et n'étaient pas co-infectés. L'exposition pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients co-infectés était comparable à celle des patients sans co-infection.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.