Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD04
Mécanisme d’action
L’eftrenonacog alfa (facteur de coagulation IX humain recombinant, protéine de fusion Fc [rFIXFc]) possède 867 acides aminés. Il est fabriqué à l’aide de la ‘technologie de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire embryonnaire rénale humaine (HEK) et sans adjonction de protéines exogènes, humaines ou animales, lors du processus de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne simple, avec une masse moléculaire d’env. 55000 Daltons. Le facteur de coagulation dépend de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans le système de coagulation endogène et par le facteur VII / complexe facteur tissulaire dans le système de coagulation exogène. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme alors le fibrinogène en fibrine, et il se forme un caillot de sang.
L’hémophilie B est un trouble héréditaire, lié au sexe, de la coagulation sanguine, engendré par le faible taux de facteur IX fonctionnel. Elle entraîne des saignements dans les articulations, les muscles ou les organes internes, que ce soit de manière spontanée ou suite à un traumatisme chirurgical ou à un accident. La thérapie de substitution permet d’accroître le taux de facteur IX dans le plasma, ce qui permet de corriger provisoirement le déficit de facteur IX et la tendance hémorragique.
Pharmacodynamique
ALPROLIX (eftrenonacog alfa) est une protéine de fusion à action longue et entièrement recombinante, composée de facteur de coagulation IX humain, lié de manière covalente au domaine Fc de l’immunoglobine G1 humaine, et produit par la ’technologie de l’ADN recombinant.
La région Fc de l’immunoglobine G1 humaine se lie au récepteur Fc néonatal. Ce récepteur est exprimé pendant toute la vie du patient et fait partie d’une voie métabolique naturelle qui protège l’immunoglobine de la destruction lysosomale en réintégrant cette protéine dans la circulation sanguine, ce qui entraîne une longue demi-vie dans le plasma.
Efficacité clinique
La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont fait l’objet de deux études internationales ouvertes sur les patients atteints (PTPs) - une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II - (voir «Enfants et Adolescents»). La sécurité et l'efficacité d'ALPROLIX ont également été étudiées chez des patients (PUP) atteints d'hémophilie B sévère non traités auparavant (étude IV) ; voir «Enfants et Adolescents».
Dans le cadre de l’étude I, une comparaison de l’efficacité de deux régimes de traitement prophylactique (intervalle hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) avec celle d’un traitement personnalisé a été effectuée. Cette étude a été conduite auprès d’un total de 123 patients de sexe masculin prétraités (12 à 71 ans) et atteints d’hémophilie B grave (activité FIX endogène ≤ 2%). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 77 semaines après le traitement.
Sur les 123 sujets qui ont achevé l’étude I, 93 ont été recrutés dans l’étude III (étude d’extension), avec une durée de suivi total médiane de 6,5 ans.
Il est à noter que le taux de saignement annualisé (Annualised Bleeding Rates, ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.
Prophylaxie hebdomadaire fixe et individualisée :
La dose hebdomadaire médiane pour les sujets inclus dans le groupe hebdomadaire fixe était de 45,17 UI/kg (écart interquartile [EIQ] : 38,1-53,7) dans l’étude I. Parmi les sujets évaluables en termes d’efficacité, les taux de saignement annualisés ABR médians correspondants ont été de 2,95 (EIQ : 1,01-4,35) et sont restés du même ordre pendant toute la durée de l’étude III (1,85 [EIQ : 0,76-4,0]). Le taux médian de saignements articulaires spontanés a été de 0,38 (EIQ : 0,00-1,43) chez les sujets de l’étude III.
Chez les sujets dans le groupe individualisé, l’intervalle d’administration médian était de 12,53 jours (EIQ : 10,4-13,4) dans l’étude I l’ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ : 0,00-3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l’étude III (1,85 [EIQ : 0,76-4,0]).
Les intervalles d’administration et la consommation de facteur dans l’étude III (étude d’extension) sont restés comparables à ceux de l’étude I pour les deux protocoles de traitement prophylactique.
Aucun épisode hémorragique ne s’est produit chez 42 % des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 23,0 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire. La proportion de sujets présentant ≥ 1 articulation cible à l’inclusion était plus faible dans le groupe de prophylaxie individualisée que dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire (27,6 % et 57,1 %, respectivement).
Traitement des saignements:
Sur les 636 épisodes hémorragiques qui avaient été observés lors de l’étude I, 90,4 % ont été résolus avec 1 injection et 97,3 % avec 2 injections ou moins. La dose médiane par injection, en traitement d’un épisode hémorragique, était de 46,07 U.I./kg (EIQ : 32,86-57,03) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 51,47 UI/kg (EIQ : 35,21-61,73) dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire, de 49,62 (EIQ : 35,71-94,82) dans le groupe de prophylaxie individualisée et de 46,58 (EIQ : 33,33-59,41) dans le groupe de traitement à la demande.
Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) :
Au total, 35 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets (21 adultes et adolescents et 1 patient pédiatrique âgé de < 12 ans) dans l’étude I et dans l’étude III. Sur les 35 interventions chirurgicales majeures, 28 (80,0 %) ont nécessité une dose préopératoire unique pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention chirurgicale. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention était de 94,7 UI/kg (intervalle : 49-152 UI/kg). La dose totale reçue le jour de l’intervention a été comprise entre 49 et 341 UI/kg, et la dose totale reçue pendant les 14 jours de la période péri-opératoire a été comprise entre 60 et 1 947 UI/kg.
La réponse hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans 100 % des interventions chirurgicales majeures.
Enfants et adolescents
Lors de l’étude II, un total de 30 patients pédiatriques de sexe masculin prétraités et atteints d’hémophilie B grave (activité FIX endogène ≤ 2%) a été inclus. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 avaient moins de 6 ans et 15 avaient de 6 à 12 ans). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 52 semaines après le traitement.
Les 30 patients ont tous été traités par ALPROLIX selon un protocole de traitement prophylactique, en débutant à la dose de 50 - 60 UI/kg tous les 7 jours, avec possibilité d’ajustement de la dose jusqu’à un maximum de 100 UI/kg et de l’intervalle d’administration entre un minimum d’une fois par semaine et un maximum de deux fois par semaine. Parmi les 30 patients qui ont achevé l’étude II, 27 ont été recrutés dans l’étude III (étude d’extension). La durée médiane dans les études II + III était de 2,88 ans, avec un nombre moyen de 166 jours d’exposition.
L'étude IV a inclus 33 patients (PUP) de l'enfance et de l'adolescence atteints d'hémophilie B sévère (≤ 2 % d'activité FIX endogène) qui n'avaient jamais été traités auparavant. L'âge médian à l'inclusion dans l'étude était de 0,6 an (intervalle : 0,08 à 2 ans) ; 78,8 % des participants étaient âgés de moins d'un an. La durée médiane du traitement par ALPROLIX a été de 83,01 semaines au total (fourchette : 6,7 à 226,7 semaines), avec un nombre médian de jours d'exposition de 76 au total (fourchette : 1 à 137 jours).
Prophylaxie individualisée :
La médiane des doses hebdomadaires moyennes d’ALPROLIX était de 59,40 UI/kg (écart interquartile dans l’étude II : 52,95 à 64,78 UI/kg) chez les sujets âgés de < 6 ans et de 57,78 UI/kg (écart interquartile : 51,67 à 65,01 UI/kg) chez les sujets âgés de 6 à < 12 ans. Globalement, l’intervalle d’administration médian était de 6,99 jours (écart interquartile : 6,94 à 7,03) et ne s’est pas révélé différent selon la cohorte d’âge. À l’exception d’un patient chez lequel la dernière dose prescrite était de 100 UI/kg tous les 5 jours, les dernières doses prescrites chez les 29 autres patients étaient de 70 UI/kg maximum tous les 7 jours. Aucun épisode hémorragique ne s’est produit chez 33 % des sujets pédiatriques. Les intervalles d’administration et la consommation de facteur dans l’étude III sont restés comparables à ceux de l’étude II.
Les taux de saignement annualisés médians chez les sujets âgés de < 12 ans évaluables en termes d’efficacité étaient de 1,97 (écart interquartile : 0,00 - 3,13) dans l’étude II et sont restés du même ordre tout au long de l’étude III (étude d’extension).
Chez les PUP (étude IV), la dose hebdomadaire moyenne médiane d'ALPROLIX était de 57,96 UI/kg (intervalle interquartile de 52,45 à 65,06 UI/kg) et l'intervalle de dosage médian était de 7 jours (intervalle interquartile de 6,95 à 7,12 jours). Les intervalles de dosage et la consommation de facteurs étaient similaires dans l'étude IV et dans les études II et III. Parmi les PUP recevant une prophylaxie, 8 (28,6 %) n'ont pas connu d'épisodes hémorragiques. Le TBA médian de tous les participants sous prophylaxie était de 1,24 (écart interquartile de 0,0 à 2,49).
Traitement des épisodes hémorragiques :
Sur les 60 événements hémorragiques observés au cours de l’étude II, 75 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 91,7 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 63,51 (écart interquartile : 48,92 à 99,44) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 68,22 UI/kg (écart interquartile : 50,89 à 126,19).
Sur les 58 épisodes hémorragiques chez des PUP sous prophylaxie dans l'étude IV, 87,9 % ont pu être contrôlés avec 1 injection et 96,6 % au total avec 2 injections ou moins. La dose médiane moyenne par injection pour traiter un épisode hémorragique était de 71,92 UI/kg (écart interquartile de 52,45 à 100,81 UI/kg). La dose totale médiane pour le traitement d'un épisode hémorragique était de 78,74 U.I./kg (intervalle interquartile de 53,57 à 104,90 U.I./kg).