Composition

Principes actifs
Saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine, dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté.
Excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E 460i)
Lactose 40 mg
Croscarmellose sodique (E 468)
Silice colloïdale anhydre (E 551)
Stéarate de magnésium (E 470b)
Enrobage
Poly(alcool vinylique) (E 1203)
Dioxyde de titane (E 171)
Macrogol 3350
Talc (E 553b)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
Encre d'impression
Gommes laques
Indigotine (E 132)
Teneur en sodium totale max. 0,91 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

·Qtern est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 en association avec la metformine et conjointement à un régime alimentaire et de l'exercice physique: pour améliorer le contrôle glycémique lorsque 10 mg de dapagliflozine en association avec la metformine et conjointement à un régime alimentaire et de l'exercice physique ne permettent pas d'atteindre un contrôle glycémique adéquat
ou
·lorsque les patients sont déjà traités par une association libre de 10 mg de dapagliflozine et de 5 mg de saxagliptine.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de Qtern correspondant à 5 mg de saxagliptine/10 mg de dapagliflozine 1× par jour à n'importe quel moment de la journée, indépendamment des repas. Les comprimés pelliculés Qtern doivent être avalés entiers.
La sécurité et l'efficacité de ce médicament en association à des analogues du GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1), de l'insuline, des principes actifs sécrétagogues d'insuline et analogues ou des sulfonylurées n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Qtern n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La fonction rénale doit être testée avant le début du traitement par Qtern puis régulièrement par la suite (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés pharmacocinétiques»).
Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
L'efficacité glycémique de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est constamment < 45 ml/min/1,73 m2 et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique général n'est recommandé du fait de l'âge; cependant, la fonction rénale doit en principe être prise en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.
Interruption temporaire en cas d'interventions chirurgicales
Le traitement par Qtern doit, si possible, être arrêté au moins 3 jours avant des interventions chirurgicales lourdes ou des procédures associées à un jeûne prolongé. Le traitement par Qtern peut être repris une fois que le patient est cliniquement stable et reprend une alimentation par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Qtern est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité à l'une des substances actives (saxagliptine ou dapagliflozine) ou à l'un des excipients ainsi que chez les patients ayant déjà présenté une réaction anaphylactique ou un angio-œdème après administration d'un inhibiteur de la DPP4.

Mises en garde et précautions

Générales
Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
L'efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment < 45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT).
La surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
·avant le début du traitement par Qtern.
·au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.
·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
·avant l'utilisation concomitante de Qtern et d'un médicament qui peut affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
Le traitement par Qtern doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
Utilisation chez les patients présentant un risque d'hypotension
En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, Qtern induit une diurèse osmotique, ce qui peut entraîner la baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Ce phénomène peut être plus prononcé chez les patients avec une glycémie très élevée.
Acidocétose
Des cas sévères d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
Chez les patients présentant sous Qtern des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement par Qtern doit être immédiatement arrêté jusqu'à ce que la situation soit définitivement établie. Chez certains patients, l'acidocétose diabétique peut durer plus longtemps après l'arrêt du traitement par Qtern, ce qui signifie qu'elle peut durer plus longtemps que ce qui est attendu sur la base de la demi-vie plasmatique de la dapagliflozine. Une glycosurie prolongée a été observée en association avec une ACD persistante. L'excrétion urinaire de glucose persiste jusqu'à 3 jours après l'arrêt du traitement par Qtern; il y a cependant des signalements post-commercialisation d'ACD et de glycosurie ayant duré plus de 6 jours et parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.
Les facteurs prédisposant à l'ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d'insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d'infections, de maladies, d'intervention chirurgicale ou de consommation excessive d'alcool. Qtern devrait être utilisé avec prudence chez ces patients. Chez les patients hospitalisés en raison d'une intervention chirurgicale lourde ou d'une pathologie grave aiguë, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement par Qtern doit être temporairement arrêté. Le traitement par Qtern peut être poursuivi une fois que l'état du patient concerné s'est à nouveau stabilisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Utilisation simultanée de médicaments entraînant une hypoglycémie
L'association d'insuline ou d'un sécrétagogue de l'insuline, comme une sulfonylurée, et de saxagliptine ou de dapagliflozine, peut augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, l'administration concomitante de Qtern peut nécessiter une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Réactions d'hypersensibilité sévères telles que p.ex. anaphylaxie et angio-œdème
Au cours de l'expérience post-commercialisation, incluant des cas de notifications spontanées et des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de la saxagliptine (une substance active de Qtern): réactions d'hypersensibilité sévères incluant réactions anaphylactiques, choc anaphylactique et angio-œdème. Étant donné que ces réactions ont été rapportées spontanément dans une population de taille inconnue, une estimation fiable de leur incidence est impossible. Si une réaction d'hypersensibilité sévère est suspectée chez un patient, on stoppera l'administration de Qtern, évaluera les autres causes possibles de la réaction en question et commencera un autre traitement antidiabétique (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Étant donné qu'une réaction croisée avec d'autres inhibiteurs de la DPP4 ne peut être exclue avec certitude, Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité sévère sous un autre inhibiteur de la DPP4.
Pancréatite
Lors de l'expérience en post-commercialisation avec la saxagliptine (une substance active de Qtern), des effets indésirables de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, le traitement par Qtern doit être arrêté (voir «Effets indésirables»).
Dans l'étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction), une pancréatite a été observée chez 0,3 % des patients sous saxagliptine comme sous placebo.
Arthralgie
Des cas de douleurs articulaires, parfois sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de la DPP4. L'arrêt du médicament a entraîné une amélioration des symptômes. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus à la reprise du traitement par le même ou par un autre inhibiteur de la DPP4. Les symptômes peuvent survenir soit peu après le début du traitement, soit après une durée de traitement plus longue. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas.
Insuffisance cardiaque
Dans l'étude SAVOR, une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine (une substance active de Qtern) comparé au groupe placebo, bien qu'une relation causale n'ait pas été établie. La prudence est recommandée lorsque Qtern est utilisé chez des patients ayant des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tels qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et signaler immédiatement de tels symptômes (voir «Propriétés/Effets»).
Pemphigoïde bulleuse
Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par un inhibiteur de la DPP-4. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles (cloques) ou d'érosions cutanées sous traitement par Qtern. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Qtern devrait être arrêté.
Maladies de peau
Dans les études toxicologiques non cliniques sur la saxagliptine, des lésions cutanées ulcéro-nécrotiques ont été rapportées chez des singes au niveau des extrémités (voir «Données précliniques»). Bien qu'aucune augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'ait été observée dans les études cliniques, l'expérience dont on dispose chez les patients présentant des complications cutanées diabétiques sont limitées. Des cas d'éruptions cutanées ont été rapportés post-commercialisation en rapport avec des médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Les éruptions cutanées font aussi partie des effets indésirables possibles de la saxagliptine (voir «Effets indésirables»). On surveillera donc l'apparition éventuelle d'affections cutanées telles que des vésicules, des ulcérations ou une éruption cutanée, comme indiqué dans la prise en charge habituelle des patients diabétiques.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
L'expérience des essais cliniques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique est limitée. L'exposition à la dapagliflozine et à la saxagliptine est augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). La dapagliflozine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement. Qtern n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Infections génitales
Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
Utilisation avec les inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l'effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir «Interactions»).
L'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme l'aprépitant, l'atazanavir, la ciprofloxacine, le crizotinib, le darunavir/ritonavir, le diltiazem, l'érythromycine, le fosamprénavir, le jus de pamplemousse (petite quantité), l'imatinib, le vérapamil peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir «Interactions»).
L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de Qtern n'est pas recommandée.
Qtern n'a pas été étudié en association avec les analogues du GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1), l'insuline et ses analogues, ou avec les sulfonylurées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Gangrène de Fournier
Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Qtern. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
Les patients qui sont traités par Qtern et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Qtern doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la pression artérielle doit être étroitement surveillée.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Des cas de myopathie ont été rapportés dans le cadre de la prise de Qtern et se manifestaient sous forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité anormale des muscles, associées à une forte élévation de la créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). Une myopathie peut parfois survenir sous forme d'une rhabdomyolyse associée ou non à une insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, avec une issue fatale dans de rares cas.
Qtern doit être prescrit avec prudence chez les patients avec des facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux de créatine kinase doit être mesuré avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Atteinte de la fonction rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec des statines ou des fibrates
·Alcoolisme
·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs de prédisposition à la rhabdomyolyse
·Personnes de sexe féminin
Dans de telles situations, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement.
Excipients
Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Association saxagliptine/dapagliflozine
Dans une étude d'interaction pharmacocinétique menée avec la saxagliptine et la dapagliflozine, aucune interaction entre la saxagliptine et la dapagliflozine n'a pu être démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Saxagliptine: le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Au cours d'études in vitro, il n'a pas été constaté d'inhibition du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ni d'induction du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4 par la saxagliptine et son métabolite principal. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais elle n'est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.
Dapagliflozine: le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.
Études in vitro
Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet de la saxagliptine ou de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
Saxagliptine
La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type œstroprogestatif (étudié pour une association d'éthylestradiol et de norgestimate).
Dapagliflozine
Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l'AUC de la simvastatine et de 31 % de l'AUC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
Les inhibiteurs du SGLT-2, y compris la dapagliflozine, peuvent augmenter l'excrétion rénale de lithium et diminuer le taux de lithium dans le sang. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus fréquemment après le début du traitement par dapagliflozine et en cas de modifications de la dose. Pour surveiller la concentration sérique de lithium, le patient doit être adressé au médecin qui lui a prescrit le lithium.
Effet d'autres médicaments sur la saxagliptine ou la dapagliflozine
Saxagliptine
Dans des études menées chez des sujets sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite principal ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n'ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone ou la famotidine.
Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit jusqu'à 88 % l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation < 22 %).
La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76 % et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26 % et de 6 % respectivement).
Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés (à l'exception de la rifampicine). L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits phytothérapeutiques et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.
Dapagliflozine
Dans des études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'a pas été modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
Suite à la co-administration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22 % de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n'avait cependant pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
Suite à la co-administration de dapagliflozine et d'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55 % de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Diurétiques
La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée relative à l'utilisation de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lors de l'administration de doses élevées de saxagliptine (voir aussi «Données précliniques»). Qtern ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. Le traitement par Qtern devrait être interrompu dès la découverte de la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la saxagliptine et la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l'allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, Qtern ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Aucune étude sur les effets du médicament sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque la dapagliflozine ou la saxagliptine est administrée en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline.

Effets indésirables

La bioéquivalence entre l'association fixe (Qtern) de saxagliptine/dapagliflozine et l'administration simultanée des deux monosubstances saxagliptine et dapagliflozine été démontrée (voir «Pharmacocinétique»). Dans les études cliniques, la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg ont été administrées sous forme de comprimés séparés.
L'analyse de la sécurité a été réalisée avec les données groupées issues de 3 études incluant au total 1169 adultes. Les traitements comprenaient: saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (492 patients), saxagliptine plus metformine (336 patients) et dapagliflozine plus metformine (341 patients). L'exposition au traitement saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine a duré 51 semaines (durée médiane).
Dans d'autres études cliniques menées chez des patients adultes, d'une durée maximale de 52 semaines, l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine a été comparée aux traitements actifs/placebo suivants: insuline basale, sitagliptine, 1 à 6 mg de glimépiride (une sulfonylurée). Les patients de tous les bras comparateurs ont reçu en traitement de fond une dose ≥1 500 mg de metformine. Les résultats portant sur la sécurité des ces études confirment que l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine plus metformine est bien tolérée. En outre, ces résultats concordent avec les profils de sécurité connus de l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine et avec ceux des composantes individuelles de l'association, ces profils de sécurité ayant été relevés dans les trois études déjà évaluées auparavant.
Profil de sécurité de saxagliptine/dapagliflozine
Le profil de sécurité de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,7 %), une rhinopharyngite (4,3 %) et des céphalées (4,3 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence, par classe de systèmes d'organes (system organ class, SOC) et selon les termes MedDRA. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures1
FréquentsA: infections des voies urinaires2, vulvovaginite, balanite et infections génitales associées3, gastro-entériteD
Affections du système immunitaire
OccasionnelsB: réactions d'hypersensibilitéC
Rares: réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactiqueC
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémieD (lors d'utilisation avec sulfonylurée ou insuline)
FréquentsA: dyslipidémie4
OccasionnelsB: soif, déplétion volémique5
Rares: acidocétose diabétiqueC
Affections du système nerveux
FréquentsA: céphalées, vertiges
Affections gastro-intestinales
FréquentsA: douleurs abdominalesC, dyspepsieD, gastriteD, nauséesC, diarrhée, vomissementsD
OccasionnelsB: constipation, pancréatiteC
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée6
OccasionnelsB: hyperhidrose, dermatiteC, pruritC, urticaireC
Rares: angio-œdèmeC
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
FréquentsA: arthralgie, douleurs dorsales, myalgieD
Affections du rein et des voies urinaires
FréquentsA: dysurie, polyurie D,7
OccasionnelsB: nycturie, trouble de la fonction rénaleF
Très rares: néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
OccasionnelsB: dysfonction érectile, prurit vulvovaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
FréquentsA: fatigueD, œdèmes périphériquesD
Investigations
FréquentsA: augmentation de l'hématocriteE
OccasionnelsB: élévation de la créatininémieF, élévation de l'urémie
A Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients traités par l'association saxagliptine + dapagliflozine dans l'analyse des données groupées ou, s'ils ont été rapportés chez < 2 % des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
B Les fréquences de tous les effets indésirables occasionnels sont basées sur les données relatives aux composantes individuelles.
C La fréquence est basée sur le taux annuel observé dans une vaste étude des résultats cardiovasculaires (CV) avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2.D Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de l'association et chez ≥1 % par rapport au placebo mais pas dans l'analyse des données groupées.
E Des valeurs de l'hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des patients sous placebo.
F Voir les sous-sections correspondantes ci-dessous pour les événements du programme dapagliflozine.
1 L'infection des voies respiratoires supérieures inclut les termes recommandés suivants: rhinopharyngite, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite, pharyngite bactérienne, amygdalite, amygdalite aiguë, laryngite, pharyngite virale et infection virale des voies respiratoires supérieures.
2 L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants: infection des voies urinaires, infection des voies urinaires due à Escherichia coli, pyélonéphrite et prostatite.
3 La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent les termes recommandés suivants: infection fongique vulvovaginale, balanoposthite, infection génitale fongique, infection vaginale et vulvovaginite.
4 La dyslipidémie inclut les termes recommandés suivants: dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie.
5 La déplétion volémique inclut par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
6 L'éruption cutanée a été rapportée lors de l'utilisation de la saxagliptine et de la dapagliflozine en post-commercialisation. Les termes préférés rapportés dans les essais cliniques portant sur la dapagliflozine incluaient par ordre de fréquence: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
7 La polyurie inclut les termes recommandés suivants: polyurie et pollakiurie.
Effets indésirables après commercialisation
Réactions indésirables observées dans le cadre de l'utilisation de Qtern après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées):
Infections et infestations
Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: occurrence de pemphigoïde bulleuse
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquence inconnue: rhabdomyolyse
Affections hépatobiliaires
Occasionnels:cholélithiase et cholécystite
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique (ACD)
Dans une vaste étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine chez des patients présentant un diabète de type 2, au cours de laquelle 8 574 patients recevaient de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 patients recevaient un placebo, avec une durée d'exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo. Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d'étude. Sur les 27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient également un traitement par insuline au moment de l'événement. Les facteurs déclenchants de l'ACD étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Hypoglycémie
Dans l'analyse des données groupées, l'incidence de l'hypoglycémie (tous les événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun mesurée par le laboratoire central ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) a été de 2,0 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 2,3 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure (défini comme une hypoglycémie symptomatique avec une valeur de glycémie < 3,0 mmol/l [54 mg/dl], le patient nécessitant une prise en charge) n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Avec l'association plus metformine, les taux d'incidence d'hypoglycémie étaient plus faibles en comparaison avec l'insuline ou les sulfonylurées (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique». Dans une étude de 24 semaines, les taux d'incidence globale des hypoglycémies étaient de 12,7 % pour l'association plus metformine contre 33,1 % pour l'insuline plus metformine sans sulfonylurée. Les taux d'incidence globale des hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant l'association plus metformine au glimépiride (sulfonylurée) étaient les suivants: pour la première étude: 4,2 % pour l'association plus metformine versus 27,9 % pour le glimépiride plus metformine versus 2,9 % pour la dapagliflozine plus metformine23; pour la deuxième étude: 18,5 % pour l'association plus metformine versus 43,1 % pour le glimépiride plus metformine.
Dans les études portant sur l'association plus metformine, aucune hypoglycémie sévère n'a été rapportée et aucun participant de l'étude n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie.
Diminution de la fonction rénale
Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8 % chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l'inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
La majorité des événements ont été considérés comme non sévères, étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolus. La variation du TFGe moyen à la semaine 24 par rapport à l'inclusion a été de -1,17 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de -0,46 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 0,81 ml/min/1,73 m2 dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
Infections des voies urinaires
Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU); elles étaient d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez 3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9 % des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
Valeurs biologiques
Lipides
Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (entre 2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (entre 2,3 % et 5,2 %), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l'inclusion des triglycérides (entre -3,0 % et -10,8 %).
Diminution du nombre des lymphocytes
Saxagliptine
Dans un groupe de 5 études contrôlées versus placebo, une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée, environ 100 cellules/μl versus placebo. Le nombre absolu moyen de lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne de 5 mg allant jusqu'à 102 semaines. Cette diminution moyenne du nombre absolu de lymphocytes n'a pas été associée à des effets indésirables cliniquement significatifs.
Populations particulières
Patients âgés (≥65 ans)
Association saxagliptine/dapagliflozine
Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1 %) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9 %) étaient âgés de ≥65 ans et 9 patients (0,8 %) étaient âgés de ≥75 ans. D'une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information n'est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures). L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD21
Mécanisme d'action
Mécanisme d'action de Qtern
Qtern associe deux substances actives, saxagliptine et dapagliflozine, qui ont des mécanismes d'action différents et complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.
Mécanisme d'action de la saxagliptine
La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations d'incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L'augmentation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
Mécanisme d'action de la dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
L'inhibition du SGLT2 induite par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose à partir du filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal tout en diminuant la réabsorption de sodium. Il en résulte une hausse de l'excrétion urinaire du glucose et une diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente ainsi l'afflux de sodium vers le tubule distal, ce qui entraîne probablement une amplification du feedback tubulo-glomérulaire et une diminution de la pression intraglomérulaire. Parmi les effets secondaires de l'inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine, on compte également une légère diminution de la pression artérielle, une perte de poids et une augmentation de l'hématocrite.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion rénale du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. C'est pourquoi le potentiel d'induction d'une hypoglycémie par la dapagliflozine chez des sujets présentant une glycémie normale est faible. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.
Le SGLT2 est exprimé de manière sélective dans les rein. La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Trois études cliniques de phase 3, randomisées et en double aveugle ont été conduites chez 1169 patients adultes atteints de diabète de type 2 sur une période de traitement de 24 semaines.
Contrôle glycémique
Traitement concomitant par la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l'effet de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥8 % et ≤12 %).
Le groupe saxagliptine 5 mg et dapagliflozine 10 mg a obtenu des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c versus le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 1).
Tableau 1: HbA1c à la semaine 24 dans l'étude contrôlée versus un produit actif comparant l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ajoutée à la metformine versus la saxagliptine 5 mg ou la dapagliflozine 10 mg ajoutée à la metformine

1 LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
2 Patients randomisés et traités.
3 Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
4 Valeur p < 0,0001.
5 Valeur p = 0,0166.
Dans une analyse séparée en sous-groupes prédéfinis, les réductions moyennes de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale ont généralement été plus importantes chez les patients avec des valeurs initiales de l'HbA1c plus élevées.
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
41,4 % des patients du groupe traité par l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % versus 18,3 % des patients sous saxagliptine 5 mg et 22,2 % des patients sous dapagliflozine 10 mg. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1 % avec un IC 95 % de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1 % avec un IC 95 % de [10,1, 28,1].
Traitement concomitant par la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg (association) en comparaison avec le glimépiride chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine
Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 52 semaines avec une phase d'extension en aveugle d'une durée de 104 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7,5 % et ≤10,5 %) traités par la metformine seule, a comparé l'administration une fois par jour de l'association plus metformine à l'administration une fois par jour de glimépiride (une sulfonylurée), dont la posologie a été augmentée progressivement de 1 mg à maximal 6 mg, plus placebo et metformine (≥1500 mg par jour). Les patients randomisés dans le groupe glimépiride/placebo ont reçu au départ 1 mg par jour pendant 12 semaines; cette dose a été augmentée progressivement jusqu'au contrôle glycémique optimal (glycémie à jeun (FPG) < 6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou jusqu'à la dose maximale tolérée lors des 12 premières semaines. Par la suite, la dose de glimépiride/placebo a été maintenue à un niveau constant, excepté si une réduction de la dose était nécessaire pour éviter une hypoglycémie.
L'association plus metformine a induit une réduction de l'HbA1c statistiquement significative plus importante que le glimépiride plus metformine jusqu'à la semaine 52 (Tableau 2).
Dans le groupe qui recevait l'association plus la metformine, une intensification du traitement a été nécessaire dans moins de cas (n = 3 [1,3 %]) que dans le groupe qui recevait le glimépiride plus la metformine (n = 19 [8,3 %]). Le traitement de secours le plus fréquemment administré était l'insuline (2 participants de l'étude [0,9 %] dans le groupe traité par l'association plus metformine et 11 participants de l'étude [5,1 %] dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine).
Tableau 2: Résultats à la semaine 52 comparant la saxagliptine 5 mg associée à la dapagliflozine 10 mg plus metformine versus glimépiride plus metformine

* Analyse au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) en utilisant les valeurs avant le traitement de secours et l'arrêt du traitement.
† Nombre de participants de l'étude dans la population évaluable randomisée des patients chez lesquels un relevé des valeurs initiales a été effectué et ayant au moins une valeur mesurée après le relevé des valeurs initiales. À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 8,45 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 7,8 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 365 jours pour tous les groupes de traitement.
§ Valeur p < 0,001
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 %
La proportion de patients ayant atteint à la semaine 52 une valeur de l'HbA1c < 7,0 % a été dans le groupe traité par l'association plus metformine (44,3 %; IC 95 % [37,45; 51,32]) plus élevée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine (34,3 %; IC 95 % [27,87; 41,33]; p = 0,044).
Pression artérielle systolique
La diminution de la pression artérielle systolique évaluée à la semaine 52 était plus importante dans le groupe traité par l'association plus metformine que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine avec une différence de la pression artérielle systémique moyenne de -3,6 mmHg (IC 95 % [-6,3; -1,0]).
Poids corporel
Le traitement par l'association plus metformine a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec le glimépiride plus metformine avec une différence de poids corporel moyen de -4,06 kg (IC 95 % [-4,84; -3,28]).
Traitement concomitant par la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg (association) en comparaison avec l'insuline glargine chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine avec ou sans sulfonylurée
Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée contre traitement actif, d'une durée de 24 semaines avec une phase d'extension d'une durée de 28 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥8,0 % et ≤12,0 %), a comparé l'administration orale une fois par jour de l'association plus metformine (avec ou sans sulfonylurée) avec l'insuline glargine sous-cutanée titrée plus metformine (avec ou sans sulfonylurée).
Le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée avait rempli les critères prédéfinis de non-infériorité concernant la réduction de l'HbA1c jusqu'à la semaine 24 par rapport au groupe traité par l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée.
Tableau 3: Résultats à la semaine 24 comparant la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg versus insuline glargine

* Modèle MMRM comportant des termes pour les strates, le traitement, la valeur initiale d'HbA1c, la semaine, l'interaction traitement x semaine et l'interaction valeur HbA1c initiale x semaine. Les valeurs relevées après un traitement de secours ou plus de 8 jours après la date de la dernière administration du traitement n'ont pas été prises en compte pour l'évaluation.
† À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 9,05 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 9,41 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 169 jours pour tous les groupes de traitement.
Poids corporel
Le traitement par l'association plus metformine ± sulfonylurée a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée avec une différence de poids corporel moyen de -3,64 kg (IC 95 % [-4,20; -3,09]).
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 % sans hypoglycémie
Le taux de réponse thérapeutique (% de patients ayant atteint jusqu'à la semaine 24 une valeur cible de l'HbA1c de < 7,0 %) sans hypoglycémie sévère a été significativement plus élevé dans le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine ± sulfonylurée (OR [Odds Ratio] 1,8 %; IC 95 % [1,16; 2,67]).
Dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l'ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
Le groupe avec ajout séquentiel de la dapagliflozine à la saxagliptine plus metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives plus importantes de l'HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la saxagliptine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 2). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la semaine 52.
Saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
Le profil de sécurité de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine dans la période de traitement à long terme correspondait à celui observé plus tôt dans le cadre des expériences de l'étude clinique sur le traitement associé et à celui observé dans la période de traitement de 24 semaines de cette étude.
Le groupe avec ajout séquentiel de la saxagliptine à la dapagliflozine et à la metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives plus importantes de l'HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la dapagliflozine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 2). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la semaine 52.
Tableau 4: Variation de l'HbA1c à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (en excluant les données après l'administration d'un traitement de secours) chez les patients randomisés des études MB102129 et CV181168

*LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
† N est le nombre de patients randomisés et traités.
‡ Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
Saxa = saxagliptine; Dapa = dapagliflozine; Met = metformine
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7,0 % à la semaine 24 dans l'étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0 % versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4 %. La différence était de 26,5 %, avec un IC 95 % de [16,7; 34,4]. L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 % à la semaine 24 dans l'étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3 % versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1 %. La différence était de 12,2 % (IC 95 % [3,4, 21,0]). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
Poids corporel
Dans l'étude avec traitement concomitant, la variation moyenne ajustée du poids corporel à la semaine 24 (en excluant les données après l'administration d'un traitement de secours) a été de -2,05 kg dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine et de -2,39 kg dans le groupe dapagliflozine 10 mg plus metformine et il n'y a eu aucun changement du poids corporel dans le groupe saxagliptine 5 mg plus metformine. Dans l'étude portant sur la saxagliptine ajoutée, les variations moyennes du poids étaient faibles et similaires par rapport au poids initial dans les deux groupes de traitement à la semaine 24: -0,53 kg sous saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine et -0,51 kg sous placebo plus dapagliflozine plus metformine. Dans l'étude portant sur la dapagliflozine ajoutée, les variations de poids ajustées étaient de -1,91 kg sous dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine et de -0,41 kg sous placebo plus saxagliptine plus metformine par rapport au poids initial à la semaine 24.
Pression artérielle
Le traitement par Qtern a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -1,3 à -2,2 mmHg après 24 semaines et de la pression artérielle diastolique de -0,5 à -1,2 mmHg. La proportion de patients ayant une PA systolique < 130 mmHg ou une PA diastolique < 80 mmHg à la semaine 24 était comparable dans tous les groupes de traitement.
Sécurité cardiovasculaire
Association saxagliptine/dapagliflozine
Dans un pool de données issu de trois études, des événements cardiovasculaires (CV) ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucune étude des résultats cardiovasculaires n'a été spécifiquement réalisée pour l'association de saxagliptine/dapagliflozine.
Saxagliptine
Étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction)
L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6,5 % et < 12 % ont été traités. 12 959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (major adverse cardiovascular events, MACE): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
Après une durée moyenne de 2 ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95 %: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
Tableau 5: Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR*
(Taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans)

* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)
& MACE plus: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, hospitalisation pour angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque ou revascularisation coronaire.
† Hazard Ratio, ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.
‡ Valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.
§ Valeur p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.
¶ Signification statistique non testée.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %) (HR = 1,27; [IC 95 %: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
Dapagliflozine
Étude DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)
L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été étudié sur une période d'observation médiane de 4,2 ans au cours d'une étude des résultats cardiovasculaires internationale, muticentrique, menée en double aveugle (DECLARE), au cours de laquelle les patients atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie 11,9 ans) ont été randomisés pour recevoir soit la dapagliflozine (n=8582), soit le placebo (n=8578) en complément du traitement préexistant. La pharmacothérapie du diabète et des éventuelles comorbidités a pu être ajustée pendant l'étude conformément au «Standard of Care (SoC)».
Les valeurs moyennes de l'HbA1c et de l'IMC au début de l'étude étaient respectivement de 8,3 % et 32,1 kg/m2. La population de l'étude, avec un âge moyen de 63,9 ans, était constituée de 59,4 % de patients sans maladie CV préexistante présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) et ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6 % des patients présentaient une maladie CV manifeste dès le début de l'étude. Chez 10,0 % des patients, une insuffisance cardiaque étaient établie dans l'anamnèse. Le DFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seulement 7,4 % des patients présentaient un DFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3 % des patients présentaient une albuminurie.
Au début de l'étude, 82,0 % des patients ont reçu de la metformine afin de diminuer la glycémie; d'autres traitements hypoglycémiants incluaient de l'insuline (40,9 %), des sulfonylurées (42,7 %), des inhibiteurs de DPP4 (16,8 %) et des agonistes du GLP-1 (4,4 %). Pour traiter les comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (81,3 %), des statines (75,0 %), des antiagrégants plaquettaires (61,1 %), de l'acide acétylsalicylique (55,5 %), des bêtabloquants (52,6 %), des inhibiteurs des canaux calciques (34,9 %), des diurétiques thiazidiques (22,0 %) et des diurétiques de l'anse (10,5 %).
Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.

Patients atteints d'insuffisance rénale
Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2 %. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37 % sous dapagliflozine, de -0,03 % sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34 % (IC 95 % -0,53, -0,15).
Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Association saxagliptine/dapagliflozine
En comparaison à une administration séparée des principes actifs, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de la dapagliflozine n'a globalement pas été influencée de manière cliniquement significative par leur administration sous forme de Qtern. Les propriétés pharmacocinétiques suivantes correspondent à Qtern sauf s'il est indiqué que les données présentées sont issues de l'administration de saxagliptine seule ou de dapagliflozine seule.
La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés pelliculés individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez des sujets sains.
L'administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50 % et allonge la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Aucun effet de la prise d'aliments n'a été observé pour la saxagliptine. Qtern peut être pris indépendamment des repas.
Absorption
Saxagliptine
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son métabolite principal ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de Cmax et d'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg.
Dapagliflozine
La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78 %.
Distribution
Saxagliptine
In vitro, la liaison de la saxagliptine et de son métabolite principal aux protéines plasmatiques humaines est inférieure au seuil de détection. Par conséquent, les modifications des taux sanguins des protéines dans certaines maladies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas influencer la disponibilité de la saxagliptine. Le volume de distribution de la saxagliptine était de 205 l.
Dapagliflozine
La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
Métabolisme
Saxagliptine
Le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le métabolite principal de la saxagliptine est également un inhibiteur de la DPP4, dont la puissance est d'environ la moitié de celle de la saxagliptine. Les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif.
Dapagliflozine
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP est une voie de dégradation mineure chez l'être humain.
Élimination
Saxagliptine
La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
Dapagliflozine
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l'urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
Linéarité/non-linéarité
Saxagliptine
Les valeurs de Cmax et d'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de la dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
Dapagliflozine
L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
Troubles de la fonction hépatique
Saxagliptine
Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8 % et de 77 % en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59 % et de 33 % par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
Dapagliflozine
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12 % et 36 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
Troubles de la fonction rénale
Saxagliptine
La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale.
Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les volontaires présentant une ClCr > 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n'étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de < 45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale.
La saxagliptine est hémodialysable.
Dapagliflozine
À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
Patients âgés
Saxagliptine
Les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23 % et de 59 % respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d'une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la diminution de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes permettant de tirer des conclusions sur l'exposition des patients de plus de 70 ans.
Sexe
Saxagliptine
Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25 % chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes (n=634; CI 90 %: 117, 124 %).
Origine ethnique
Saxagliptine
Dans un modèle d'exposition, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite principal a été examinée chez 309 sujets de type caucasien en comparaison avec un groupe de 105 sujets de six origines ethniques non caucasiennes. Aucune différence significative n'a été observée entre ces deux populations pour la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.
Poids corporel
Saxagliptine
Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'indice de masse corporelle (BMI). Dans un modèle d'exposition, le BMI en tant que co-variable n'a pas exercé d'influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Données précliniques

Considérant les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité ou de carcinogénicité, les données issues des études précliniques menées avec la saxagliptine ou la dapagliflozine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Une étude conduite chez le rat portant sur la toxicité de l'administration de saxagliptine et de dapagliflozine avec des doses équivalant chez l'être humain à 4,5 fois ou 0,45 fois la dose journalière maximale n'a pas révélé d'autre risque de sécurité cliniquement significatif.
Saxagliptine
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études précliniques sur des rats, des effets de la saxagliptine n'ont été observés que lors d'expositions au médicament nettement supérieures à la dose recommandée chez l'homme. Par conséquent, ces effets ne sont guère probables dans le cadre d'une utilisation thérapeutique du médicament chez l'homme.
Dans une étude de 3 mois chez des singes, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (desquamations et/ou ulcérations au niveau de la queue, des doigts, du scrotum et/ou du nez). Les lésions cutanées étaient réversibles à des doses de 3 mg/kg/jour (correspondant à ≥7 fois l'exposition humaine après administration de la dose recommandée de 5 mg par jour). Dans d'autres études utilisant des expositions supérieures, elles se sont cependant avérées irréversibles et nécrosantes. Aux expositions correspondant à l'exposition humaine (1 à 3 fois l'exposition humaine observée après administration de 5 mg/jour), aucune anomalie cutanée n'a été observée chez les singes. Chez des chiens, des lésions des coussinets plantaires ont été observées à des doses de 5 mg/kg/jour.
Aucune lésion n'a été observée chez des chiens lors d'une exposition correspondant à moins de 4 fois l'exposition humaine (avec exposition au métabolite similaire à l'exposition humaine). Les études cliniques menées avec la saxagliptine chez l'être humain n'ont pas révélé de corrélation clinique avec ces lésions cutanées.
Les résultats des études précliniques laissent supposer que la saxagliptine peut provoquer une allergie de contact lors d'application cutanée.
Mutagénicité et carcinogénicité
Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).
Toxicité sur la reproduction
Après administration orale de saxagliptine à la dose de 200 mg/kg/jour (rats mâles) ou de 125 mg/kg/jour (rats femelles) avant ou pendant l'accouplement, aucun effet négatif sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constaté. Les doses correspondaient à une exposition 630 fois supérieure (animaux mâles) et 805 fois supérieure (animaux femelles) à l'exposition humaine avec la dose recommandée de 5 mg par jour chez l'adulte.
La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fœtus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé («no observed effect level») était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.
Dapagliflozine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité et carcinogénicité
La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à aucune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les deux premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des deux premières années de vie. De plus, la prise de poids réduite observée chez les jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement parle en défaveur de l'utilisation de la dapagliflozine durant les deux premières années de vie.
Dans une étude de toxicité, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations du bassinet et des tubules rénaux constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ un mois.
Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l'allaitement. L'exposition des petits à la dapagliflozine/ses métabolites par le lait maternel a été prouvée. Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition des petits 29 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d'appétit temporaires. La dose la plus basse sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement a été déterminée et correspondait à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
Lors d'études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d'organogenèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n'a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins; la plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Chez les rats, des expositions jusqu'à 1441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme n'ont été ni embryolétales ni tératogènes.
Fertilité
L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66040 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés à 5 mg de saxagliptine/10 mg de dapagliflozine: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Avril 2024