Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD21
Mécanisme d'action
Mécanisme d'action de Qtern
Qtern associe deux substances actives, saxagliptine et dapagliflozine, qui ont des mécanismes d'action différents et complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique.
Mécanisme d'action de la saxagliptine
La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP4 a provoqué une multiplication par 2 à 3 des concentrations d'incrétines actives telles que le GLP-1 et le GIP. Les concentrations de glucagon ont été réduites et la sécrétion d'insuline en fonction du glucose présent a été augmentée. L'augmentation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
Mécanisme d'action de la dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
L'inhibition du SGLT2 induite par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose à partir du filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal tout en diminuant la réabsorption de sodium. Il en résulte une hausse de l'excrétion urinaire du glucose et une diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente ainsi l'afflux de sodium vers le tubule distal, ce qui entraîne probablement une amplification du feedback tubulo-glomérulaire et une diminution de la pression intraglomérulaire. Parmi les effets secondaires de l'inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine, on compte également une légère diminution de la pression artérielle, une perte de poids et une augmentation de l'hématocrite.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion rénale du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. C'est pourquoi le potentiel d'induction d'une hypoglycémie par la dapagliflozine chez des sujets présentant une glycémie normale est faible. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.
Le SGLT2 est exprimé de manière sélective dans les rein. La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Trois études cliniques de phase 3, randomisées et en double aveugle ont été conduites chez 1169 patients adultes atteints de diabète de type 2 sur une période de traitement de 24 semaines.
Contrôle glycémique
Traitement concomitant par la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l'effet de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥8 % et ≤12 %).
Le groupe saxagliptine 5 mg et dapagliflozine 10 mg a obtenu des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c versus le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 1).
Tableau 1: HbA1c à la semaine 24 dans l'étude contrôlée versus un produit actif comparant l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ajoutée à la metformine versus la saxagliptine 5 mg ou la dapagliflozine 10 mg ajoutée à la metformine

1 LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
2 Patients randomisés et traités.
3 Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
4 Valeur p < 0,0001.
5 Valeur p = 0,0166.
Dans une analyse séparée en sous-groupes prédéfinis, les réductions moyennes de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale ont généralement été plus importantes chez les patients avec des valeurs initiales de l'HbA1c plus élevées.
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
41,4 % des patients du groupe traité par l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % versus 18,3 % des patients sous saxagliptine 5 mg et 22,2 % des patients sous dapagliflozine 10 mg. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1 % avec un IC 95 % de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1 % avec un IC 95 % de [10,1, 28,1].
Traitement concomitant par la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg (association) en comparaison avec le glimépiride chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine
Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 52 semaines avec une phase d'extension en aveugle d'une durée de 104 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7,5 % et ≤10,5 %) traités par la metformine seule, a comparé l'administration une fois par jour de l'association plus metformine à l'administration une fois par jour de glimépiride (une sulfonylurée), dont la posologie a été augmentée progressivement de 1 mg à maximal 6 mg, plus placebo et metformine (≥1500 mg par jour). Les patients randomisés dans le groupe glimépiride/placebo ont reçu au départ 1 mg par jour pendant 12 semaines; cette dose a été augmentée progressivement jusqu'au contrôle glycémique optimal (glycémie à jeun (FPG) < 6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou jusqu'à la dose maximale tolérée lors des 12 premières semaines. Par la suite, la dose de glimépiride/placebo a été maintenue à un niveau constant, excepté si une réduction de la dose était nécessaire pour éviter une hypoglycémie.
L'association plus metformine a induit une réduction de l'HbA1c statistiquement significative plus importante que le glimépiride plus metformine jusqu'à la semaine 52 (Tableau 2).
Dans le groupe qui recevait l'association plus la metformine, une intensification du traitement a été nécessaire dans moins de cas (n = 3 [1,3 %]) que dans le groupe qui recevait le glimépiride plus la metformine (n = 19 [8,3 %]). Le traitement de secours le plus fréquemment administré était l'insuline (2 participants de l'étude [0,9 %] dans le groupe traité par l'association plus metformine et 11 participants de l'étude [5,1 %] dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine).
Tableau 2: Résultats à la semaine 52 comparant la saxagliptine 5 mg associée à la dapagliflozine 10 mg plus metformine versus glimépiride plus metformine

* Analyse au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) en utilisant les valeurs avant le traitement de secours et l'arrêt du traitement.
† Nombre de participants de l'étude dans la population évaluable randomisée des patients chez lesquels un relevé des valeurs initiales a été effectué et ayant au moins une valeur mesurée après le relevé des valeurs initiales. À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 8,45 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 7,8 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 365 jours pour tous les groupes de traitement.
§ Valeur p < 0,001
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 %
La proportion de patients ayant atteint à la semaine 52 une valeur de l'HbA1c < 7,0 % a été dans le groupe traité par l'association plus metformine (44,3 %; IC 95 % [37,45; 51,32]) plus élevée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine (34,3 %; IC 95 % [27,87; 41,33]; p = 0,044).
Pression artérielle systolique
La diminution de la pression artérielle systolique évaluée à la semaine 52 était plus importante dans le groupe traité par l'association plus metformine que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine avec une différence de la pression artérielle systémique moyenne de -3,6 mmHg (IC 95 % [-6,3; -1,0]).
Poids corporel
Le traitement par l'association plus metformine a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec le glimépiride plus metformine avec une différence de poids corporel moyen de -4,06 kg (IC 95 % [-4,84; -3,28]).
Traitement concomitant par la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg (association) en comparaison avec l'insuline glargine chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine avec ou sans sulfonylurée
Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée contre traitement actif, d'une durée de 24 semaines avec une phase d'extension d'une durée de 28 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥8,0 % et ≤12,0 %), a comparé l'administration orale une fois par jour de l'association plus metformine (avec ou sans sulfonylurée) avec l'insuline glargine sous-cutanée titrée plus metformine (avec ou sans sulfonylurée).
Le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée avait rempli les critères prédéfinis de non-infériorité concernant la réduction de l'HbA1c jusqu'à la semaine 24 par rapport au groupe traité par l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée.
Tableau 3: Résultats à la semaine 24 comparant la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg versus insuline glargine

* Modèle MMRM comportant des termes pour les strates, le traitement, la valeur initiale d'HbA1c, la semaine, l'interaction traitement x semaine et l'interaction valeur HbA1c initiale x semaine. Les valeurs relevées après un traitement de secours ou plus de 8 jours après la date de la dernière administration du traitement n'ont pas été prises en compte pour l'évaluation.
† À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 9,05 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 9,41 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
‡ L'exposition médiane par rapport au traitement à l'étude était de 169 jours pour tous les groupes de traitement.
Poids corporel
Le traitement par l'association plus metformine ± sulfonylurée a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée avec une différence de poids corporel moyen de -3,64 kg (IC 95 % [-4,20; -3,09]).
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 % sans hypoglycémie
Le taux de réponse thérapeutique (% de patients ayant atteint jusqu'à la semaine 24 une valeur cible de l'HbA1c de < 7,0 %) sans hypoglycémie sévère a été significativement plus élevé dans le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine ± sulfonylurée (OR [Odds Ratio] 1,8 %; IC 95 % [1,16; 2,67]).
Dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l'ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
Le groupe avec ajout séquentiel de la dapagliflozine à la saxagliptine plus metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives plus importantes de l'HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la saxagliptine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 2). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la semaine 52.
Saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
Le profil de sécurité de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine dans la période de traitement à long terme correspondait à celui observé plus tôt dans le cadre des expériences de l'étude clinique sur le traitement associé et à celui observé dans la période de traitement de 24 semaines de cette étude.
Le groupe avec ajout séquentiel de la saxagliptine à la dapagliflozine et à la metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives plus importantes de l'HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la dapagliflozine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 2). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la semaine 52.
Tableau 4: Variation de l'HbA1c à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (en excluant les données après l'administration d'un traitement de secours) chez les patients randomisés des études MB102129 et CV181168

*LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
† N est le nombre de patients randomisés et traités.
‡ Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
Saxa = saxagliptine; Dapa = dapagliflozine; Met = metformine
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7,0 % à la semaine 24 dans l'étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0 % versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4 %. La différence était de 26,5 %, avec un IC 95 % de [16,7; 34,4]. L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 % à la semaine 24 dans l'étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3 % versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1 %. La différence était de 12,2 % (IC 95 % [3,4, 21,0]). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
Poids corporel
Dans l'étude avec traitement concomitant, la variation moyenne ajustée du poids corporel à la semaine 24 (en excluant les données après l'administration d'un traitement de secours) a été de -2,05 kg dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine et de -2,39 kg dans le groupe dapagliflozine 10 mg plus metformine et il n'y a eu aucun changement du poids corporel dans le groupe saxagliptine 5 mg plus metformine. Dans l'étude portant sur la saxagliptine ajoutée, les variations moyennes du poids étaient faibles et similaires par rapport au poids initial dans les deux groupes de traitement à la semaine 24: -0,53 kg sous saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine et -0,51 kg sous placebo plus dapagliflozine plus metformine. Dans l'étude portant sur la dapagliflozine ajoutée, les variations de poids ajustées étaient de -1,91 kg sous dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine et de -0,41 kg sous placebo plus saxagliptine plus metformine par rapport au poids initial à la semaine 24.
Pression artérielle
Le traitement par Qtern a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -1,3 à -2,2 mmHg après 24 semaines et de la pression artérielle diastolique de -0,5 à -1,2 mmHg. La proportion de patients ayant une PA systolique < 130 mmHg ou une PA diastolique < 80 mmHg à la semaine 24 était comparable dans tous les groupes de traitement.
Sécurité cardiovasculaire
Association saxagliptine/dapagliflozine
Dans un pool de données issu de trois études, des événements cardiovasculaires (CV) ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucune étude des résultats cardiovasculaires n'a été spécifiquement réalisée pour l'association de saxagliptine/dapagliflozine.
Saxagliptine
Étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction)
L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6,5 % et < 12 % ont été traités. 12 959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
Le critère d'évaluation principal (sécurité d'emploi et efficacité) était un paramètre composite regroupant les événements indésirables cardiovasculaires majeurs suivants (major adverse cardiovascular events, MACE): mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal. Le délai avant la survenue de l'un de ces événements a été analysé (fonction de survie selon la méthode de Kaplan-Meier; modèle des risques proportionnels de Cox).
Après une durée moyenne de 2 ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95 %: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
Le critère d'efficacité principal n'a pas été atteint. La saxagliptine n'a conduit ni à une réduction ni à une augmentation du critère d'évaluation composite comprenant la mortalité pour causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
Tableau 5: Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR*
(Taux d'événements et pourcentages correspondent aux estimations selon Kaplan-Meier après 2 ans)

* Population en intention de traiter (intent-to-treat-Population)
& MACE plus: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, hospitalisation pour angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque ou revascularisation coronaire.
† Hazard Ratio, ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie de risque de maladie cardiovasculaire.
‡ Valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur un HR <1,3) par rapport au placebo.
§ Valeur p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un HR <1,0) par rapport au placebo.
¶ Signification statistique non testée.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %) (HR = 1,27; [IC 95 %: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
Dapagliflozine
Étude DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)
L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été étudié sur une période d'observation médiane de 4,2 ans au cours d'une étude des résultats cardiovasculaires internationale, muticentrique, menée en double aveugle (DECLARE), au cours de laquelle les patients atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie 11,9 ans) ont été randomisés pour recevoir soit la dapagliflozine (n=8582), soit le placebo (n=8578) en complément du traitement préexistant. La pharmacothérapie du diabète et des éventuelles comorbidités a pu être ajustée pendant l'étude conformément au «Standard of Care (SoC)».
Les valeurs moyennes de l'HbA1c et de l'IMC au début de l'étude étaient respectivement de 8,3 % et 32,1 kg/m2. La population de l'étude, avec un âge moyen de 63,9 ans, était constituée de 59,4 % de patients sans maladie CV préexistante présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) et ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6 % des patients présentaient une maladie CV manifeste dès le début de l'étude. Chez 10,0 % des patients, une insuffisance cardiaque étaient établie dans l'anamnèse. Le DFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seulement 7,4 % des patients présentaient un DFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3 % des patients présentaient une albuminurie.
Au début de l'étude, 82,0 % des patients ont reçu de la metformine afin de diminuer la glycémie; d'autres traitements hypoglycémiants incluaient de l'insuline (40,9 %), des sulfonylurées (42,7 %), des inhibiteurs de DPP4 (16,8 %) et des agonistes du GLP-1 (4,4 %). Pour traiter les comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (81,3 %), des statines (75,0 %), des antiagrégants plaquettaires (61,1 %), de l'acide acétylsalicylique (55,5 %), des bêtabloquants (52,6 %), des inhibiteurs des canaux calciques (34,9 %), des diurétiques thiazidiques (22,0 %) et des diurétiques de l'anse (10,5 %).
Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.

Patients atteints d'insuffisance rénale
Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2 %. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37 % sous dapagliflozine, de -0,03 % sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34 % (IC 95 % -0,53, -0,15).
Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).