Interactions

Association saxagliptine/dapagliflozine
Dans une étude d'interaction pharmacocinétique menée avec la saxagliptine et la dapagliflozine, aucune interaction entre la saxagliptine et la dapagliflozine n'a pu être démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Saxagliptine: le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Au cours d'études in vitro, il n'a pas été constaté d'inhibition du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ni d'induction du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4 par la saxagliptine et son métabolite principal. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais elle n'est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.
Dapagliflozine: le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.
Études in vitro
Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet de la saxagliptine ou de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
Saxagliptine
La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type œstroprogestatif (étudié pour une association d'éthylestradiol et de norgestimate).
Dapagliflozine
Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l'AUC de la simvastatine et de 31 % de l'AUC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
Les inhibiteurs du SGLT-2, y compris la dapagliflozine, peuvent augmenter l'excrétion rénale de lithium et diminuer le taux de lithium dans le sang. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus fréquemment après le début du traitement par dapagliflozine et en cas de modifications de la dose. Pour surveiller la concentration sérique de lithium, le patient doit être adressé au médecin qui lui a prescrit le lithium.
Effet d'autres médicaments sur la saxagliptine ou la dapagliflozine
Saxagliptine
Dans des études menées chez des sujets sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite principal ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n'ont pas été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone ou la famotidine.
Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit jusqu'à 88 % l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation < 22 %).
La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76 % et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26 % et de 6 % respectivement).
Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés (à l'exception de la rifampicine). L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits phytothérapeutiques et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.
Dapagliflozine
Dans des études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'a pas été modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
Suite à la co-administration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22 % de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n'avait cependant pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
Suite à la co-administration de dapagliflozine et d'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55 % de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Diurétiques
La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).