Pharmacocinétique

Association saxagliptine/dapagliflozine
En comparaison à une administration séparée des principes actifs, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de la dapagliflozine n'a globalement pas été influencée de manière cliniquement significative par leur administration sous forme de Qtern. Les propriétés pharmacocinétiques suivantes correspondent à Qtern sauf s'il est indiqué que les données présentées sont issues de l'administration de saxagliptine seule ou de dapagliflozine seule.
La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés pelliculés individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez des sujets sains.
L'administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50 % et allonge la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Aucun effet de la prise d'aliments n'a été observé pour la saxagliptine. Qtern peut être pris indépendamment des repas.
Absorption
Saxagliptine
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son métabolite principal ont été atteintes en 2 et 4 heures respectivement. Les valeurs de Cmax et d'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg.
Dapagliflozine
La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78 %.
Distribution
Saxagliptine
In vitro, la liaison de la saxagliptine et de son métabolite principal aux protéines plasmatiques humaines est inférieure au seuil de détection. Par conséquent, les modifications des taux sanguins des protéines dans certaines maladies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas influencer la disponibilité de la saxagliptine. Le volume de distribution de la saxagliptine était de 205 l.
Dapagliflozine
La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
Métabolisme
Saxagliptine
Le métabolisme de la saxagliptine s'effectue principalement par la voie du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le métabolite principal de la saxagliptine est également un inhibiteur de la DPP4, dont la puissance est d'environ la moitié de celle de la saxagliptine. Les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif.
Dapagliflozine
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP est une voie de dégradation mineure chez l'être humain.
Élimination
Saxagliptine
La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
Dapagliflozine
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l'urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
Linéarité/non-linéarité
Saxagliptine
Les valeurs de Cmax et d'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de la dose. Aucune dépendance de la dose ni du temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
Dapagliflozine
L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
Troubles de la fonction hépatique
Saxagliptine
Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8 % et de 77 % en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59 % et de 33 % par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
Dapagliflozine
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12 % et 36 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
Troubles de la fonction rénale
Saxagliptine
La pharmacocinétique a été examinée dans une étude ouverte avec une dose unique de 10 mg chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale.
Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les volontaires présentant une ClCr > 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n'étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de < 45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale.
La saxagliptine est hémodialysable.
Dapagliflozine
À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
Patients âgés
Saxagliptine
Les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23 % et de 59 % respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d'une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la diminution de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes permettant de tirer des conclusions sur l'exposition des patients de plus de 70 ans.
Sexe
Saxagliptine
Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25 % chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes (n=634; CI 90 %: 117, 124 %).
Origine ethnique
Saxagliptine
Dans un modèle d'exposition, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite principal a été examinée chez 309 sujets de type caucasien en comparaison avec un groupe de 105 sujets de six origines ethniques non caucasiennes. Aucune différence significative n'a été observée entre ces deux populations pour la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.
Poids corporel
Saxagliptine
Aucune adaptation de la dose n'est recommandée en fonction de l'indice de masse corporelle (BMI). Dans un modèle d'exposition, le BMI en tant que co-variable n'a pas exercé d'influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
Dapagliflozine
L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.