Données précliniques

Considérant les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité ou de carcinogénicité, les données issues des études précliniques menées avec la saxagliptine ou la dapagliflozine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Une étude conduite chez le rat portant sur la toxicité de l'administration de saxagliptine et de dapagliflozine avec des doses équivalant chez l'être humain à 4,5 fois ou 0,45 fois la dose journalière maximale n'a pas révélé d'autre risque de sécurité cliniquement significatif.
Saxagliptine
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études précliniques sur des rats, des effets de la saxagliptine n'ont été observés que lors d'expositions au médicament nettement supérieures à la dose recommandée chez l'homme. Par conséquent, ces effets ne sont guère probables dans le cadre d'une utilisation thérapeutique du médicament chez l'homme.
Dans une étude de 3 mois chez des singes, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (desquamations et/ou ulcérations au niveau de la queue, des doigts, du scrotum et/ou du nez). Les lésions cutanées étaient réversibles à des doses de 3 mg/kg/jour (correspondant à ≥7 fois l'exposition humaine après administration de la dose recommandée de 5 mg par jour). Dans d'autres études utilisant des expositions supérieures, elles se sont cependant avérées irréversibles et nécrosantes. Aux expositions correspondant à l'exposition humaine (1 à 3 fois l'exposition humaine observée après administration de 5 mg/jour), aucune anomalie cutanée n'a été observée chez les singes. Chez des chiens, des lésions des coussinets plantaires ont été observées à des doses de 5 mg/kg/jour.
Aucune lésion n'a été observée chez des chiens lors d'une exposition correspondant à moins de 4 fois l'exposition humaine (avec exposition au métabolite similaire à l'exposition humaine). Les études cliniques menées avec la saxagliptine chez l'être humain n'ont pas révélé de corrélation clinique avec ces lésions cutanées.
Les résultats des études précliniques laissent supposer que la saxagliptine peut provoquer une allergie de contact lors d'application cutanée.
Mutagénicité et carcinogénicité
Dans les études précliniques de sécurité, la saxagliptine n'a été ni génotoxique, ni mutagène. Après administration orale à des souris et à des rats pendant deux ans, la saxagliptine n'a pas été cancérogène même aux doses évaluées les plus élevées. La dose maximale administrée était de 600 mg/kg/jour chez la souris, de 150 mg/kg/jour chez le rat mâle et de 300 mg/kg/jour chez la rate (soit 370 fois [mâles] et 2300 fois [femelles] l'exposition atteinte chez l'homme).
Toxicité sur la reproduction
Après administration orale de saxagliptine à la dose de 200 mg/kg/jour (rats mâles) ou de 125 mg/kg/jour (rats femelles) avant ou pendant l'accouplement, aucun effet négatif sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été constaté. Les doses correspondaient à une exposition 630 fois supérieure (animaux mâles) et 805 fois supérieure (animaux femelles) à l'exposition humaine avec la dose recommandée de 5 mg par jour chez l'adulte.
La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fœtus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé («no observed effect level») était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.
Dapagliflozine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité et carcinogénicité
La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à aucune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les deux premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des deux premières années de vie. De plus, la prise de poids réduite observée chez les jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement parle en défaveur de l'utilisation de la dapagliflozine durant les deux premières années de vie.
Dans une étude de toxicité, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations du bassinet et des tubules rénaux constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ un mois.
Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l'allaitement. L'exposition des petits à la dapagliflozine/ses métabolites par le lait maternel a été prouvée. Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition des petits 29 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d'appétit temporaires. La dose la plus basse sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement a été déterminée et correspondait à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
Lors d'études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d'organogenèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n'a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins; la plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Chez les rats, des expositions jusqu'à 1441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme n'ont été ni embryolétales ni tératogènes.
Fertilité
L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.