Effets indésirables

La bioéquivalence entre l'association fixe (Qtern) de saxagliptine/dapagliflozine et l'administration simultanée des deux monosubstances saxagliptine et dapagliflozine été démontrée (voir «Pharmacocinétique»). Dans les études cliniques, la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg ont été administrées sous forme de comprimés séparés.
L'analyse de la sécurité a été réalisée avec les données groupées issues de 3 études incluant au total 1169 adultes. Les traitements comprenaient: saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (492 patients), saxagliptine plus metformine (336 patients) et dapagliflozine plus metformine (341 patients). L'exposition au traitement saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine a duré 51 semaines (durée médiane).
Dans d'autres études cliniques menées chez des patients adultes, d'une durée maximale de 52 semaines, l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine a été comparée aux traitements actifs/placebo suivants: insuline basale, sitagliptine, 1 à 6 mg de glimépiride (une sulfonylurée). Les patients de tous les bras comparateurs ont reçu en traitement de fond une dose ≥1 500 mg de metformine. Les résultats portant sur la sécurité des ces études confirment que l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine plus metformine est bien tolérée. En outre, ces résultats concordent avec les profils de sécurité connus de l'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg plus metformine et avec ceux des composantes individuelles de l'association, ces profils de sécurité ayant été relevés dans les trois études déjà évaluées auparavant.
Profil de sécurité de saxagliptine/dapagliflozine
Le profil de sécurité de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,7 %), une rhinopharyngite (4,3 %) et des céphalées (4,3 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence, par classe de systèmes d'organes (system organ class, SOC) et selon les termes MedDRA. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures1
FréquentsA: infections des voies urinaires2, vulvovaginite, balanite et infections génitales associées3, gastro-entériteD
Affections du système immunitaire
OccasionnelsB: réactions d'hypersensibilitéC
Rares: réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactiqueC
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémieD (lors d'utilisation avec sulfonylurée ou insuline)
FréquentsA: dyslipidémie4
OccasionnelsB: soif, déplétion volémique5
Rares: acidocétose diabétiqueC
Affections du système nerveux
FréquentsA: céphalées, vertiges
Affections gastro-intestinales
FréquentsA: douleurs abdominalesC, dyspepsieD, gastriteD, nauséesC, diarrhée, vomissementsD
OccasionnelsB: constipation, pancréatiteC
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée6
OccasionnelsB: hyperhidrose, dermatiteC, pruritC, urticaireC
Rares: angio-œdèmeC
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
FréquentsA: arthralgie, douleurs dorsales, myalgieD
Affections du rein et des voies urinaires
FréquentsA: dysurie, polyurie D,7
OccasionnelsB: nycturie, trouble de la fonction rénaleF
Très rares: néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
OccasionnelsB: dysfonction érectile, prurit vulvovaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
FréquentsA: fatigueD, œdèmes périphériquesD
Investigations
FréquentsA: augmentation de l'hématocriteE
OccasionnelsB: élévation de la créatininémieF, élévation de l'urémie
A Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients traités par l'association saxagliptine + dapagliflozine dans l'analyse des données groupées ou, s'ils ont été rapportés chez < 2 % des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
B Les fréquences de tous les effets indésirables occasionnels sont basées sur les données relatives aux composantes individuelles.
C La fréquence est basée sur le taux annuel observé dans une vaste étude des résultats cardiovasculaires (CV) avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2.D Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de l'association et chez ≥1 % par rapport au placebo mais pas dans l'analyse des données groupées.
E Des valeurs de l'hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des patients sous placebo.
F Voir les sous-sections correspondantes ci-dessous pour les événements du programme dapagliflozine.
1 L'infection des voies respiratoires supérieures inclut les termes recommandés suivants: rhinopharyngite, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite, pharyngite bactérienne, amygdalite, amygdalite aiguë, laryngite, pharyngite virale et infection virale des voies respiratoires supérieures.
2 L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants: infection des voies urinaires, infection des voies urinaires due à Escherichia coli, pyélonéphrite et prostatite.
3 La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent les termes recommandés suivants: infection fongique vulvovaginale, balanoposthite, infection génitale fongique, infection vaginale et vulvovaginite.
4 La dyslipidémie inclut les termes recommandés suivants: dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie.
5 La déplétion volémique inclut par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
6 L'éruption cutanée a été rapportée lors de l'utilisation de la saxagliptine et de la dapagliflozine en post-commercialisation. Les termes préférés rapportés dans les essais cliniques portant sur la dapagliflozine incluaient par ordre de fréquence: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
7 La polyurie inclut les termes recommandés suivants: polyurie et pollakiurie.
Effets indésirables après commercialisation
Réactions indésirables observées dans le cadre de l'utilisation de Qtern après la commercialisation (fréquence estimée sur la base de la fréquence des notifications spontanées):
Infections et infestations
Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: occurrence de pemphigoïde bulleuse
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquence inconnue: rhabdomyolyse
Affections hépatobiliaires
Occasionnels:cholélithiase et cholécystite
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique (ACD)
Dans une vaste étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine chez des patients présentant un diabète de type 2, au cours de laquelle 8 574 patients recevaient de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 patients recevaient un placebo, avec une durée d'exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo. Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d'étude. Sur les 27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient également un traitement par insuline au moment de l'événement. Les facteurs déclenchants de l'ACD étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Hypoglycémie
Dans l'analyse des données groupées, l'incidence de l'hypoglycémie (tous les événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun mesurée par le laboratoire central ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) a été de 2,0 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 2,3 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure (défini comme une hypoglycémie symptomatique avec une valeur de glycémie < 3,0 mmol/l [54 mg/dl], le patient nécessitant une prise en charge) n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Avec l'association plus metformine, les taux d'incidence d'hypoglycémie étaient plus faibles en comparaison avec l'insuline ou les sulfonylurées (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique». Dans une étude de 24 semaines, les taux d'incidence globale des hypoglycémies étaient de 12,7 % pour l'association plus metformine contre 33,1 % pour l'insuline plus metformine sans sulfonylurée. Les taux d'incidence globale des hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant l'association plus metformine au glimépiride (sulfonylurée) étaient les suivants: pour la première étude: 4,2 % pour l'association plus metformine versus 27,9 % pour le glimépiride plus metformine versus 2,9 % pour la dapagliflozine plus metformine23; pour la deuxième étude: 18,5 % pour l'association plus metformine versus 43,1 % pour le glimépiride plus metformine.
Dans les études portant sur l'association plus metformine, aucune hypoglycémie sévère n'a été rapportée et aucun participant de l'étude n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie.
Diminution de la fonction rénale
Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8 % chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l'inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
La majorité des événements ont été considérés comme non sévères, étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolus. La variation du TFGe moyen à la semaine 24 par rapport à l'inclusion a été de -1,17 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de -0,46 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 0,81 ml/min/1,73 m2 dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
Infections des voies urinaires
Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU); elles étaient d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez 3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9 % des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
Valeurs biologiques
Lipides
Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (entre 2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (entre 2,3 % et 5,2 %), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l'inclusion des triglycérides (entre -3,0 % et -10,8 %).
Diminution du nombre des lymphocytes
Saxagliptine
Dans un groupe de 5 études contrôlées versus placebo, une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée, environ 100 cellules/μl versus placebo. Le nombre absolu moyen de lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne de 5 mg allant jusqu'à 102 semaines. Cette diminution moyenne du nombre absolu de lymphocytes n'a pas été associée à des effets indésirables cliniquement significatifs.
Populations particulières
Patients âgés (≥65 ans)
Association saxagliptine/dapagliflozine
Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1 %) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9 %) étaient âgés de ≥65 ans et 9 patients (0,8 %) étaient âgés de ≥75 ans. D'une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.