Propriétés/Effets

Code ATC
N05AX13
Trevicta contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Le palmitate de palipéridone, le principe actif de Trevicta, est un agent psychotrope qui appartient à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole (antipsychotique neuroleptique atypique). Trevicta contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).
Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone (voir «Données précliniques»). La palipéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 à action centrale qui a une activité antagoniste marquée sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. La palipéridone exerce en outre un effet antagoniste sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 et sur les récepteurs histaminergiques H1. Elle n'a pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ou pour les récepteurs adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire.
Tout comme le mécanisme d'action des autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie, celui de la palipéridone est inconnu. Il a néanmoins été avancé que l'effet thérapeutique de la palipéridone dans la schizophrénie pourrait être médié par un effet antagoniste s'exerçant à la fois sur les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT2A). Certains des autres effets de la palipéridone pourraient s'expliquer par une action antagoniste sur des récepteurs autres que les récepteurs D2 et 5-HT2A.
Efficacité clinique
L'efficacité de Trevicta dans le traitement de la schizophrénie a été examinée dans le cadre d'une étude au long cours en double aveugle et contrôlée par placebo sur la prévention des récidives ou avec un sevrage randomisé, ainsi que d'une étude en double aveugle au long cours de non-infériorité avec contrôle actif chez des patients ayant été traités de manière adéquate pendant au moins 4 mois par des injections à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone.
Étude de prévention des récidives ou avec sevrage randomisé
Dans l'étude de sevrage randomisée au long cours, 506 patients adultes répondant aux critères DSM IV pour la schizophrénie ont été inclus dans la phase de transition ouverte et ont reçu durant 17 semaines des doses flexibles de palmitate de palipéridone sous forme d'injection mensuelle à libération prolongée dans le muscle deltoïde ou fessier (50–150 mg) (des ajustements de la posologie ont eu lieu aux semaines 5 et 9). Au total, 379 patients ont ensuite reçu dans la phase de stabilisation ouverte une dose unique de Trevicta, soit dans le muscle deltoïde soit dans le muscle fessier (la dose correspondait à 3,5 fois la dernière dose d'injection mensuelle de palmitate de palipéridone). Les patients qui étaient considérés comme cliniquement stables à la fin de la phase de stabilisation de 12 semaines ont été randomisés à un rapport de 1:1 dans une phase en double aveugle de durée variable pour recevoir soit Trevicta soit un placebo (la dose de Trevicta correspondait à la dernière dose administrée dans le cadre de la phase de stabilisation; cette dose est restée identique pendant toute la durée de la phase en double aveugle). Durant cette phase, 305 patients avec symptomatologie stable ont été randomisés pour la poursuite du traitement par Trevicta (n = 160) ou placebo (n = 145) jusqu'à la survenue d'une récidive, jusqu'à un abandon prématuré ou jusqu'à la fin de l'étude. Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'à l'apparition de la première récidive. Une analyse intermédiaire programmée, réalisée après que 283 patients ont été randomisés et que 42 événements de récidive ont été documentés, a montré un délai statistiquement significativement plus long (p <0,001) jusqu'à la survenue d'une récidive chez les patients sous Trevicta versus placebo. Un événement de récidive est survenu chez 23% des patients du groupe placebo et chez 7,4% des patients sous Trevicta. L'étude a été interrompue en raison de ces événements d'efficacité. Le hazard ratio était de 3,45 (IC 95%: 1,73; 6,88), autrement ditt une diminution de 71% du risque de récidive sous Trevicta versus placebo a été atteinte. La figure 1 représente une courbe de Kaplan-Meier de la période allant jusqu'à la survenue d'une récidive dans les groupes de traitement. Le graphique représente en outre la période jusqu'à la survenue d'une récidive dans le groupe placebo, qui était significativement plus courte (médiane de 274 jours) que dans le groupe Trevicta (une évaluation de la médiane n'était pas possible en raison du faible pourcentage de patients avec récidive [7,4%]).
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la période jusqu'à la survenue d'une récidive – analyse intermédiaire

Étude de non-infériorité
Dans l'étude de non-infériorité, 1429 patients souffrant d'une maladie aiguë (valeur initiale du score global PANSS moyen: 85,7) ont été inclus dans la phase ouverte et traités pendant 17 semaines par injections à libération prolongée mensuelles de palmitate de palipéridone. La dose pouvait être adaptée aux semaines 5 et 9 (c.-à-d. 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) et les injections pouvaient se faire au niveau du muscle deltoïde ou du muscle fessier. Des patients qui remplissaient les critères de randomisation aux semaines 14 et 17, 1016 ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit poursuivre les injections mensuelles de palmitate de palipéridone, soit passer à Trevicta à des doses de 3,5 fois la dose mensuelle injectée de palmitate de palipéridone aux semaines 9 et 13. La durée du traitement était de 48 semaines dans les deux groupes. Les patients ont reçu Trevicta une fois tous les 3 mois et des injections de placebo les autres mois pour assurer le caractère aveugle du traitement.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le pourcentage de patients sans récidive à la fin de la phase en double aveugle de 48 semaines, partant de la valeur estimée sur la courbe de Kaplan-Meier après 48 semaines (Trevicta: 91,2%, de l'injection à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone: 90,0%). La durée d'exposition moyenne (SD) pendant la phase en double aveugle était de 295 (88) jours sous Trevicta et de 287 (96) jours dans le groupe sous palmitate de palipéridone en injection mensuelle. Compte tenu de la faible proportion de patients avec récidive, il n'a été possible d'évaluer la durée médiane jusqu'à la survenue d'une récidive dans aucun des deux groupes. La différence (IC 95%) entre les groupes de traitement était de 1,2% (-2,7%, 5,1%), si bien que le critère de non-infériorité fixé préalablement et basé sur un seuil de -15% était rempli. Trevicta n'était par conséquent pas inférieur au traitement par palmitate de palipéridone sous forme d'injection mensuelle à libération mensuelle. Les améliorations fonctionnelles mesurées par l'échelle PSP (échelle d'appréciation des fonctions personnelles et sociales) et observées pendant la phase de stabilisation ouverte sont restées présentes dans les deux groupes au cours de la phase en double aveugle.
Figure 2: La courbe de Kaplan-Meier de la durée jusqu'à la survenue d'une récidive sous Trevicta versus injection mensuelle de palmitate de palipéridone

Les résultats de l'efficacité étaient consistants dans tous les sous-groupes du collectif (sexe, âge et appartenance ethnique) dans les deux études.