Composition

Principes actifs
Daratumumab.
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), produit dans des cellules d'ovaires de hamsters chinois (CHO) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Excipients
L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, sorbitol (E420), L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
Chaque flacon de DARZALEX de 5 ml et de 20 ml contient respectivement 1,5 mmol et 6 mmol (273,3 mg et 1093 mg) de sorbitol.

Indications/Possibilités d’emploi

DARZALEX est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.

Posologie/Mode d’emploi

DARZALEX doit être administré par un professionnel de la santé disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP) qui pourraient survenir. La perfusion doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-perfusion (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Adultes (18 ans et plus)
Schéma posologique en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie
La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines)

a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 2 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)

a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 7.
b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX voir «Efficacité clinique».
Traitement combiné avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 3 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4):
Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)

a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 10.
b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Efficacité clinique» et les informations professionnelles respectives.
Oubli d'une ou de plusieurs doses
Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
Ajustement de la posologie
Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX, consulter leurs informations professionnelles respectives.
Médicaments associés recommandés
Prémédication
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients, 1 à 3 heures avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:
·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des perfusions de DARZALEX (voir «Efficacité clinique»).La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
·antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale).
·antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou intraveineuse).
Médication post-perfusion
Afin de prévenir des RLP retardées, la médication post-perfusion suivante devrait être administrée après la perfusion:
Monothérapie:
Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque perfusion de DARZALEX (à partir du jour suivant la perfusion).
Traitement combiné:
L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant la perfusion de DARZALEX.
Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
En complément, l'administration de médicaments post-perfusion comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit également être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières perfusions le patient n'a pas présenté de RLP majeure, ces médicaments post-perfusion inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après des analyses PC de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients âgés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
Mode d'administration
DARZALEX est administré en perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Pour les instructions relatives à la dilution du médicament, voir «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 4 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion comme défini dans le tableau 4 ne doit être envisagée qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion et que si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée.
Pour faciliter l'administration, la première dose prescrite de 16 mg/kg pendant la semaine 1 peut être répartie en deux doses administrées sur deux jours consécutifs, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2 (voir Tableau 4).
Tableau 4: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX (16 mg/kg)

a Une augmentation progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion.
b Un volume de dilution de 500 ml ne doit être utilisé pour la dose de 16 mg/kg qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion au cours de la semaine précédente. Dans le cas contraire, utiliser un volume de dilution de 1000 ml.
c Ne modifier le débit de perfusion (100 ml/heure) lors des perfusions suivantes (c.-à-d. à partir de la semaine 3) qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion lors de la perfusion précédente. Dans le cas contraire, procéder selon les instructions relatives au débit de perfusion de la semaine 2 indiquées dans le tableau.
Prise en charge des réactions liées à la perfusion
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée avant la perfusion de DARZALEX.
En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion de DARZALEX et de traiter les symptômes.
La prise en charge des RLP peut en outre nécessiter une réduction du débit de perfusion ou un arrêt du traitement par DARZALEX, comme décrit ci-dessous (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
·Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 4).
·Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 4). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
·Grade 4 (engageant le pronostic vital): le traitement par DARZALEX doit être définitivement arrêté.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
DARZALEX peut provoquer de graves réactions liées à la perfusion (RLP), y compris des réactions anaphylactiques. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital et des cas d'issue fatale ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après la perfusion.
Au cours des études cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX.
La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion et étaient de grade 1 à 2. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé, œdème pulmonaire, infarctus du myocarde et effets indésirables oculaires (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit, hypotension et vision trouble (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être traités préalablement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et un traitement médicamenteux/des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. Chez les patients présentant des réactions de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une RLP engageant le pronostic vital (grade 4), l'administration de DARZALEX doit être définitivement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être réalisé. En présence de symptômes oculaires, il faut interrompre la perfusion de DARZALEX et demander un examen immédiat par un ophtalmologue, avant d'administrer DARZALEX à nouveau (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir «Effets indésirables»).
La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondant aux traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.
Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins AB0 et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir «Interactions»). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.
Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.
Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir «Interactions»).
Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)
Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX et être maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par DARZALEX. Il convient d'effectuer un dépistage du VHB chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par DARZALEX.
Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pendant le traitement par DARZALEX et pendant au moins six mois après la fin de celui-ci, afin de détecter la survenue de tout signe clinique et résultat de laboratoire témoignant d'une réactivation du VHB. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices cliniques actuelles. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite doit être consulté si cela s'avère cliniquement nécessaire.
Chez les patients qui développent une réactivation du virus de l'hépatite B au cours du traitement par DARZALEX, il convient d'interrompre le traitement par DARZALEX ainsi que tout traitement concomitant éventuel par des stéroïdes et/ou une chimiothérapie et d'instaurer un traitement approprié. Chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement, la reprise du traitement par DARZALEX doit être discutée au préalable avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite.
Autres composants
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E 420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce medicament, sauf en cas de necessité uniquement.
L'historique détaillé des symptômes de l'IHF doivent être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce medicament.

Interactions

Des études cliniques portant sur la pharmacocinétique du daratumumab associé au lénalidomide, pomalidomide, thalidomide (non autorisée en Suisse), bortézomib et à la dexaméthasone, n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse de signification clinique entre le daratumumab et ces médicaments de bas poids moléculaire.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)
Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX pendant la grossesse. Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fœtus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.
Allaitement
On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.
Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée, mais certains patients traités par daratumumab ont rapporté de la fatigue, des nausées et des troubles visuels. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2066 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients recevant DARZALEX en association avec un traitement de fond et 156 patients recevant DARZALEX en monothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: neutropénie (44%), infection des voies respiratoires supérieures (41%), RLP (40%), constipation (33%), diarrhée (32%), neuropathie sensorielle périphérique (32%), thrombopénie (31%), anémie (27%), fatigue (26%), nausées (26%), œdèmes périphériques (26%), toux (25%), pyrexie (23%), dyspnée (21%) et asthénie (21%).
Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (10%), septicémie (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), grippe (1%), déshydratation (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%) et œdème pulmonaire (<1%).
Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX au cours des études cliniques ou après la commercialisation sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10 000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (41%, grade 3-4: 3%), bronchite (17%, grade 3-4: 2%), pneumonie (16%, grade 3-4: 10%).
Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, septicémie, infection à cytomégalovirus, COVID-19*.
Rares: réactivation du virus de l'hépatite B*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (44%, grade 3-4: 39%), thrombopénie (31%, grade 3-4: 19%), anémie (27%, grade 3-4: 12%), lymphopénie (14%, grade 3-4: 11%), leucopénie (14%, grade 3-4, 11%).
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypogammaglobulinémie.
Rares: réaction anaphylactique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte d'appétit (12%, grade 3-4: 1%).
Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (32%, grade 3-4: 3%), céphalées (12%, grade 3-4: <1%), paresthésie (11%, grade 3-4: <1%).
Fréquents: syncope.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (10%, grade 3-4: 5%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (25%, grade 3: <1%), dyspnée (21%, grade 3-4: 3%).
Fréquents: œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation (33%, grade 3-4: 1%), diarrhée (32%, grade 3-4: 4%), nausées (26%, grade 3: 2%), vomissements (16%, grade 3-4: 1%).
Fréquents: pancréatite.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (18%, grade 3-4: 2%), spasmes musculaires (14%, grade 3: <1%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (26%, grade 3-4: 4%), pyrexie (23%, grade 3-4: 2%), œdèmes périphériques (26%, grade 3-4: 1%), asthénie (21%, grade 3-4: 2%).
Fréquents: frissons.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Très fréquents: réactions liées à la perfusion (40%, grade 3: 4%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
* Effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.
Description de certains effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions liées à la perfusion
Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 2066), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 37% pour la première perfusion de DARZALEX (16 mg/kg, semaine 1), à 2% pour la perfusion de la semaine 2 et cumulativement à 6% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients a présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3/4 lors de la perfusion de la semaine 2 ou d'une perfusion ultérieure.
Le délai médian d'apparition d'une réaction a été de 1,5 heure (intervalle: de 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de la perfusion en raison de réactions a été de 36%. Les durées médianes des perfusions de 16 mg/kg de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes ont été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.
Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, infarctus du myocarde, effets oculaires indésirables (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome à angle fermé), hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion incluaient: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre de l'étude MMY1001, les patients (n = 97) traités par une association à base de daratumumab ont reçu la première dose de 16 mg/kg de daratumumab à la semaine 1 répartie sur deux jours, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2. L'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés confondus, a été de 42%. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 36% des patients le jour 1 de la semaine 1, chez 4% le jour 2 de la semaine 1 et chez 8% lors des perfusions ultérieures. Le délai médian d'apparition d'une réaction s'est élevé à 1,8 heure (intervalle: de 0,1 à 5,4 heures). L'incidence des interruptions de la perfusion en raison de réactions a été de 30%. Les durées médianes des perfusions ont été de 4,2 heures pour le jour 1 de la semaine 1, de 4,2 heures pour le jour 2 de la semaine 1 et de 3,4 heures pour les perfusions ultérieures.
Infection
Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections fatales principalement causées par des pneumonies et des septicémies ont été rapportées chez 2,3% des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités.
Lors du traitement combiné par le daratumumab par voie intraveineuse, des infections de grade 3-4 ont été observées chez 21 à 36% des patients en rechute/réfractaires et chez 23 à 32% des patients n'ayant pas encore été traités, la pneumonie ayant été l'infection de grade 3-4 la plus fréquemment rapportée. Les arrêts du traitement en raison d'infections ont été observés chez 1 à 4% des patients; les infections fatales ont été observées chez 1 à 5% des patients en rechute/réfractaires et chez 1 à 2% des patients n'ayant pas encore été traités.
Hémolyse
Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grade 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous DVMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
Populations particulières – Patients âgés
Parmi les 2459 patients ayant reçu DARZALEX à la posologie recommandée, 38% étaient âgés de 65 à 75 ans et 15% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes (voir «Efficacité clinique»). Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1213), la pneumonie (14%) et la septicémie (5%) représentaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues (n = 710), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥75 ans).
Au cours de l'étude de phase 3 MMY3007, ayant comparé le traitement par DVMP au traitement par VMP chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues, le taux d'événements indésirables majeurs, graves ou à l'évolution fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été constatée dans une mesure similaire dans les deux bras de traitement, de telle sorte qu'aucune différence cliniquement significative en termes d'événements indésirables spécifiques à l'âge n'est apparue entre les patients traités par DVMP et ceux traités par VMP.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n'est survenu dans le cadre d'études cliniques. Des doses allant jusqu'à 24 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC01
Mécanisme d'action
Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc. En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
Pharmacodynamique
Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
Immunogénicité
Parmi les patients atteints de myélome multiple traités au cours d'études cliniques par DARZALEX en monothérapie ou en association, moins de 1% des patients a développé des anticorps anti-daratumumab liés au traitement.
Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Efficacité clinique
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues
L'étude de phase 3 MMY3008, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) au traitement par lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui n'étaient pas éligibles à une ASCT. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, du jour 1 au jour 21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] <18,5). Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication avant la perfusion. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les indications des informations professionnelles correspondantes. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle: 45 à 90 ans) et 44% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%), des hommes (52%); 34% des patients avaient un score de performance ECOG de 0; 50% avaient un score ECOG de 1, et 17% avaient un score ECOG ≥2. 27% des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43% de stade ISS II, 29% de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de la survie globale (OS).
L'analyse primaire de l'étude MMY3008 effectuée après un suivi médian de 28 mois a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd en comparaison au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd et a été de 31,9 mois dans le bras sous Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC à 95%: 0,43 - 0,73; p <0,0001), correspondant à une diminution de 44% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Dans l'analyse finale de la SSP après un suivi médian de 64 mois, la SSP médiane estimée était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,55; IC à 95%: 0,45, 0,67). Après un suivi médian de 56 mois, on a observé, dans le bras sous DRd, un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Rd (HR = 0,68; IC à 95%: 0,53 - 0,86; p = 0,0013). Après un suivi médian de 89 mois, l'OS médiane était de 90,3 mois (IC à 95%: 80,8 - non estimable) dans le bras sous DRd et de 64,1 mois (IC à 95%: 56 - 70,8) dans le bras sous Rd. Le taux de survie après 84 mois était de 53% dans le bras sous DRd (IC à 95%: 48 - 58), et de 39% dans le bras sous Rd (IC à 95%: 34 - 45). En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3008 (sur la base de la population en intention de traiter [ITT]): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été atteint chez 92,9% des patients du bras sous DRd et chez 81,3% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 30,4% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd, tandis que dans le bras sous DRd, 17,1% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 31,8% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd, tandis que 13,6% des patients du bras sous DRd ont obtenu une réponse partielle (PR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd.
Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 24,2% dans le bras sous DRd et de 7,3% dans le bras sous Rd. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 1,05 mois (intervalle: de 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe sous DRd et à 1,05 mois (intervalle: de 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe sous Rd. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous DRd; elle a été de 34,7 mois (IC à 95%: 30,8, non estimable) dans le groupe sous Rd.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (dont le statut est défini conformément au NCI Organ Dysfunction*), aucune différence significative concernant la SSP n'a été observée entre les bras sous DRd et sous Rd (HR = 0,97, IC à 95%: 0,46 - 2,05). Ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de sujets souffrant d'une insuffisance hépatique dans la population ITT de l'étude MMY3008 (31 patients sur 368 dans le bras sous DRd et 29 patients sur 369 dans le bras sous Rd).
*L'insuffisance hépatique est classée en 4 niveaux selon les critères du NCT Organ Dysfunction: normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT ≤ LSN); légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5xLSN); modérée (1,5xLSN < bilirubine totale <3xLSN) et sévère (bilirubine totale >3xLSN). Dans les études, aucun sujet n'a été classé comme «sévère».
Traitement combiné avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches
L'étude de phase 3 MMY3007, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (DVMP) au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.) à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine, aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de six semaines (cycle 1; 8 doses); puis, durant les huit cycles de six semaines suivantes, il a été injecté une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à un dosage de 9 mg/m2 et la prednisone à raison de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de six semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous DVMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été principalement évaluée sur la base de la SSP par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).
Après un suivi médian de 16,5 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 12 juin 2017), l'analyse primaire de l'étude MMY3007 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DVMP par rapport au bras sous VMP; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVMP et a été de 18,1 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,5; IC à 95%: 0,38-0,65; p<0,0001). Les résultats d'une analyse actualisée après un suivi médian de 40 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 24 juin 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DVMP par rapport à ceux du bras sous VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras sous DVMP et de 19,3 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,42; IC à 95%: 0,34 - 0,51).
Après un suivi médian de 40 mois, un avantage en termes d'OS a été démontré en faveur du DVMP par rapport au bras sous VMP (HR: 0,60; IC à 95%: 0,46 - 0,80). À ce moment-là, l'OS médiane n'a pas été atteinte dans les deux bras. Dans l'analyse finale de l'OS après un suivi médian de 87 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 31 mai 2023), l'OS médiane était de 83 mois (IC à 95%: 72,5 - non estimable) dans le bras sous DVMP et de 53,6 mois (IC à 95%: 46,3 - 60,9) dans le bras sous VMP (HR = 0,65; IC à 95%: 0,53 - 0,80).
En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3007 (sur la base de la population en intention de traiter): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été de 90,9% dans le bras sous DVMP et de 73,9% dans le bras sous VMP. Dans le bras sous DVMP, 18% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,0% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous DVMP, 24,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 17,4% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous DVMP, 28,6% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,3% des patients du bras sous VMP.
Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 22,3% dans le bras sous DVMP et de 6,2% dans le bras sous VMP. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 0,79 mois (intervalle: de 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe sous DVMP et à 0,82 mois (intervalle: de 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe sous VMP. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous DVMP; elle a été de 21,3 mois (intervalle: 18,4, non estimable) dans le groupe sous VMP.
Myélome multiple récidivant/réfractaire
Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone
L'étude de phase 3 MMY3003, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison avec le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Le lénalidomide (25 mg par voie orale, 1 fois par jour, durant les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré conjointement avec une faible dose de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, à une dose de 40 mg par semaine (ou une dose réduite de 20 mg par semaine pour les patients de >75 ans ou ayant un IMC <18,5 kg/m2). Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion, ainsi que 20 mg le jour suivant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion DARZALEX. Des ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés; 286 ont été assignés au bras sous DRd et 283 au bras sous Rd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 65 ans (intervalle allant de 34 à 89 ans), 11% étaient âgés de ≥75 ans, 59% étaient des hommes; 69% étaient caucasiens, 18% asiatiques et 3% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure. 63% des patients avaient déjà reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (86%) avaient reçu au préalable un inhibiteur du protéasome (IP), 55% des patients avaient reçu au préalable un principe actif immunomodulateur (IMiD), dont 18% des patients avec un traitement préalable par le lénalidomide, et 44% des patients avaient au préalable reçu à la fois un IP et un IMiD. Avant le début de l'étude, 27% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement. 18% des patients n'étaient réfractaires qu'à un seul IP et 21% étaient réfractaires au bortézomib.
L'efficacité a été évaluée sur la base de la SSP par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de l'OS.
Après un suivi médian de 13,5 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 7 mars 2016), l'analyse primaire de l'étude MMY3003 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (HR: 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p<0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse actualisée, non pré-spécifiée après un suivi médian de 55 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 26 août 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DRd par rapport à ceux du bras sous Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras sous DRd et de 17,5 mois dans le bras sous Rd (HR: 0,44; IC à 95%: 0,35 - 0,54).
Dans l'analyse initiale, après un suivi médian de 13,5 mois, le hazard ratio pour l'OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,40, 1,01). Dans l'analyse finale de la survie globale, après une durée médiane de suivi de 80 mois, le bras sous DRd présentait un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Rd (HR = 0,73; IC à 95%: 0,58, 0,91; p = 0,0044. L'OS médiane était de 67,6 mois dans le bras sous DRd et de 51,8 mois dans le bras sous Rd.
La réponse globale dans le bras sous DRd s'élevait à 92,9% et dans le bras sous Rd à 76,4%. Dans le bras sous DRd, 18,1% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,2% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 24,9% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,0% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 32,7% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,0% des patients dans le bras sous Rd.
Traitement combiné avec le bortézomib et la dexaméthasone
L'étude de phase 3 MMY3004, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd), en comparaison avec le traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou intraveineuse à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine pendant deux semaines (aux jours 1, 4, 8 et 11) de cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 durant les 8 cycles de bortézomib (80 mg/semaine pendant deux des trois semaines de chaque cycle de traitement par le bortézomib) ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans, ayant un IMC <18,5 kg/m2, un diabète sucré mal contrôlé ou une intolérance préalable au traitement par stéroïdes. Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement durant 8 cycles de trois semaines, tandis que DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie. Dans le bras sous DVd, cependant, 20 mg de dexaméthasone étaient encore administrés à titre de prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Des ajustements posologiques du bortézomib et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives.
Au total, 498 patients ont été randomisés; 251 ont été assignés au bras sous DVd et 247 au bras sous Vd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 12% étaient âgés de ≥75 ans, 57% étaient des hommes; 87% étaient caucasiens, 5% asiatiques et 4% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 2 lignes de traitement antérieures, et 61% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). 69% des patients avaient reçu au préalable un IP (66% d'entre eux avaient reçu du bortézomib) et 76% des patients avaient reçu un IMiD (42% d'entre eux avaient reçu du lénalidomide). Avant le début de l'étude, 32% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement, et les pourcentages de patients réfractaires à un traitement spécifique préalable étaient bien équilibrés entre les groupes de traitement. 33% des patients étaient réfractaires à un seul IMiD et 28% étaient réfractaires au lénalidomide.
L'efficacité a été évaluée sur la base de la SSP par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de l'OS.
Après un suivi médian de 7,4 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 11 janvier 2016), l'analyse primaire de l'étude MMY3004 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (HR: 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p<0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
Les résultats d'une analyse actualisée, non pré-spécifiée après un suivi médian de 50 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 14 août 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DVd par rapport à ceux du bras sous Vd. La SSP médiane était de 16,7 mois dans le bras sous DVd et de 7,1 mois dans le bras sous Vd (HR: 0,31; IC à 95%: 0,31 [0,24 - 0,39].
Dans l'analyse initiale, après un suivi médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0, 14,9), le hazard ratio pour l'OS était de 0,77 (IC à 95%: 0,74, 1,26). Dans l'analyse OS finale, après une durée médiane de suivi de 73 mois, le bras sous DVd présentait un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Vd (HR = 0,74; IC à 95%: 0,59, 0,92; p = 0,0075. L'OS médiane était de 49,6 mois dans le bras sous DVd et de 38,5 mois dans le bras sous Vd.
La réponse globale dans le bras sous DVd s'élevait à 82,9% et dans le bras sous Vd à 63,2%. Dans le bras sous DVd, 4,6% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 2,1% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 14,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 6,8% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 40,0% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 20,1% des patients dans le bras sous Vd.
Monothérapie
L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement préalable avait inclus un inhibiteur du protéasome (IP) et un principe actif immunomodulateur (IMiD), ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 49% étaient de sexe masculin et 79% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en valeur médiane 5 lignes de traitement antérieures. 80% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide (99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). Avant le début de l'étude, 97% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 77% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité, le taux de réponse globale (ORR), a été déterminé chez 31 patients (29,2%; IC à 95%: 20,8, 38,9) sur la base d'une évaluation réalisée par un comité d'examen indépendant. 3 patients (2,8%) ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), 10 patients (9,4%) une très bonne réponse partielle (VGPR) et 18 patients (17,0%) une réponse partielle (PR). Le taux de bénéfice clinique a été de 34,0%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1,0 mois (intervalle de 0,9 à 5,6 mois). La durée médiane de la réponse a été de 7,4 mois (IC à 95% 5,5 - non évaluable).
Le taux de réponse globale (ORR) dans le cadre de l'étude MMY2002 était similaire, quel que soit le type de traitement antérieur contre le myélome. Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, l'OS médiane était de 17,5 mois (IC à 95%: 13,7 - non estimable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle de 44 à 76 ans), 64% étaient de sexe masculin et 76% étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. 74% des patients avaient déjà reçu une ASCT. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100%), le lénalidomide (95%), le pomalidomide (36%) et le carfilzomib (19%). Avant le début de l'étude, 76% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 64% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 36% étaient réfractaires au pomalidomide et 17% étaient réfractaires au carfilzomib.
Le traitement par 16 mg/kg de daratumumab a conduit à un ORR de 36%, avec une réponse complète (CR) de 5% et une VGPR de 5%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1 mois (intervalle de 0,5 à 3,2 mois). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 5,6 mois - non évaluable). Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 15,2 mois, l'OS médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 19,9 mois - non estimable). 74% des patients étaient toujours en vie.
Électrophysiologie cardiaque
Le daratumumab est une grande protéine et a donc une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après l'administration de perfusions de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans le cadre d'une étude ouverte (l'étude GEN501) conduite auprès de 83 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. Les analyses des modèles PC/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la concentration maximale (Cmax) de daratumumab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PC) du daratumumab en monothérapie après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PC de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PC du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PC de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose selon le schéma posologique recommandé pour la monothérapie et à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (ET) de la Cmax sérique était de 915 (410,3) µg/ml; cette valeur est approximativement 2,9 fois plus élevée que celle observée après la première perfusion. À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose, la concentration sérique moyenne (ET) de la pré-dose (résiduelle) était de 573 (331,5) µg/ml.
D'après l'analyse PC de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement 5 mois après le début de la période d'administration de la dose toutes les 4 semaines (à partir de la 21e perfusion) et le rapport moyen (ET) entre la Cmax à l'état d'équilibre et la Cmax après la 1re dose était de 1,6 (0,5).
Trois analyses PC de population supplémentaires ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (n = 1390). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas posologiques recommandés, en utilisant des paramètres pharmacocinétiques individuels de patients atteints d'un myélome multiple (n = 1390). Les résultats de ces simulations ont confirmé qu'une pharmacocinétique similaire devrait être observée lors de l'administration de la première dose en une fois ou répartie en deux fois sur 2 jours consécutifs, à l'exception du profil pharmacocinétique du premier jour de traitement.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, le volume de distribution a correspondu à une distribution initiale dans le compartiment plasmatique.
D'après l'analyse pharmacocinétique (PC) de population, le volume moyen de distribution dans le compartiment central (ET) est de 56,98 (18,07) ml/kg.
Métabolisme
Le daratumumab étant un anticorps monoclonal (AcM), les analyses habituelles in vitro ou ex vivo destinées à l'estimation du métabolisme ou des propriétés pharmacocinétiques en lien avec un bas poids moléculaire ne sont pas pertinentes.
Élimination
La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne estimée (écart-type [ET]) de la demi-vie terminale du daratumumab était de 9 (4,3) jours. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la valeur moyenne (ET) de la demi-vie associée à une élimination linéaire non spécifique était d'approximativement 18 (9) jours; il s'agit de la demi-vie terminale à laquelle on peut s'attendre après la saturation complète de la clairance médiée par la cible et l'administration de doses répétées de daratumumab.
Trois autres analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées chez des patients présentant un myélome multiple ayant reçu du daratumumab dans le cadre de diverses associations thérapeutiques (n = 1390). La valeur moyenne estimée de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire a été d'environ 15 à 23 jours pour le traitement combiné.
Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, la clairance (CL) diminuait lorsque la dose augmentait. Ces observations suggèrent que la protéine CD38 pourrait être saturée à des doses élevées, indiquant que l'influence de la clairance médiée par la cible (élimination par liaison au récepteur cible) diminue et que la clairance du daratumumab se rapproche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance baisse également après l'administration de doses multiples, ce qui pourrait être dû à une diminution de la charge tumorale.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population de DARZALEX en monothérapie, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative en ce qui concerne la clairance du daratumumab. Par conséquent, l'ajustement de la posologie en fonction du poids corporel est une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
Linéarité/non-linéarité
Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, les concentrations sériques maximales (Cmax) après la première dose ont augmenté de manière environ proportionnelle à la dose.
L'AUC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (CL) a diminué avec l'augmentation de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
D'après les analyses PC de population chez les patients ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge (intervalle: 31-93 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n = 518) et les patients âgés (âge ≥65 à <75 ans, n = 761; âge ≥75 ans, n = 334).
Le sexe n'a eu aucune influence cliniquement pertinente sur l'exposition au daratumumab dans le cadre des deux analyses PC de population.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés. Ces analyses ont inclus 441 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Des analyses PC de population menées chez des patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés ont inclus 1404 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 189 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN; n = 7) ou sévère (BT >3,0 × LSN; n = 1). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
Appartenance ethnique
D'après les analyses PC de population menées chez des patients traités soit par le daratumumab en monothérapie, soit par divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 1371) et non blancs (n = 242).

Données précliniques

Carcinogénicité et mutagénicité
Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène et mutagène du daratumumab.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la reproduction, le développement et la fertilité masculine ou féminine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
Stabilité
Flacons non ouverts:
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après la dilution:
Les solutions de daratumumab ne contenant pas de conservateur, elles doivent être utilisées immédiatement.
Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum avant son utilisation, puis pendant 15 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (15-25 °C) et à lumière ambiante. En cas de conservation au réfrigérateur, la solution doit retrouver la température ambiante avant d'être utilisée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Pour le stockage du médicament dilué, voir «Stabilité».
Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination
Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d'asepsie, comme suit:
·Calculer la dose (en mg), le volume total (en ml) de solution de DARZALEX requis et le nombre de flacons de DARZALEX nécessaires en fonction du poids corporel du patient.
·Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, d'un changement de couleur ou d'autres particules étrangères.
·En respectant les règles d'asepsie, prélever d'une poche de perfusion le volume de chlorure de sodium à 0,9% équivalant au volume de solution de DARZALEX requis.
·Aspirer la quantité nécessaire de solution de DARZALEX et la diluer pour obtenir le volume approprié en l'injectant dans la poche de perfusion contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les poches de perfusion utilisées doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou d'un mélange de polyoléfines (PP + PE). Jeter toute solution non utilisée restant dans le flacon.
·Retourner précautionneusement la poche afin de mélanger la solution. Ne pas agiter ni congeler.
·Avant administration, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'un contrôle visuel chaque fois que la solution et le récipient le permettent, afin de détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Le daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas utiliser si des particules opaques, un changement de couleur ou d'autres particules étrangères sont visibles.
·Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 µm). Utiliser des kits de perfusion en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE.
·DARZALEX ne doit pas être perfusé conjointement à d'autres principes actifs par la même voie intraveineuse.
·Ne pas conserver la solution de perfusion non utilisée résiduelle pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66072 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de 100 mg/5 ml [A]
1 flacon de 400 mg/20 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Février 2025.