Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC01
Mécanisme d'action
Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc. En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
Pharmacodynamique
Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
Immunogénicité
Parmi les patients atteints de myélome multiple traités au cours d'études cliniques par DARZALEX en monothérapie ou en association, moins de 1% des patients a développé des anticorps anti-daratumumab liés au traitement.
Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Efficacité clinique
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues
L'étude de phase 3 MMY3008, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) au traitement par lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui n'étaient pas éligibles à une ASCT. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, du jour 1 au jour 21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] <18,5). Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication avant la perfusion. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les indications des informations professionnelles correspondantes. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle: 45 à 90 ans) et 44% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%), des hommes (52%); 34% des patients avaient un score de performance ECOG de 0; 50% avaient un score ECOG de 1, et 17% avaient un score ECOG ≥2. 27% des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43% de stade ISS II, 29% de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de la survie globale (OS).
L'analyse primaire de l'étude MMY3008 effectuée après un suivi médian de 28 mois a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd en comparaison au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd et a été de 31,9 mois dans le bras sous Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC à 95%: 0,43 - 0,73; p <0,0001), correspondant à une diminution de 44% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Dans l'analyse finale de la SSP après un suivi médian de 64 mois, la SSP médiane estimée était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,55; IC à 95%: 0,45, 0,67). Après un suivi médian de 56 mois, on a observé, dans le bras sous DRd, un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Rd (HR = 0,68; IC à 95%: 0,53 - 0,86; p = 0,0013). Après un suivi médian de 89 mois, l'OS médiane était de 90,3 mois (IC à 95%: 80,8 - non estimable) dans le bras sous DRd et de 64,1 mois (IC à 95%: 56 - 70,8) dans le bras sous Rd. Le taux de survie après 84 mois était de 53% dans le bras sous DRd (IC à 95%: 48 - 58), et de 39% dans le bras sous Rd (IC à 95%: 34 - 45). En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3008 (sur la base de la population en intention de traiter [ITT]): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été atteint chez 92,9% des patients du bras sous DRd et chez 81,3% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 30,4% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd, tandis que dans le bras sous DRd, 17,1% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 31,8% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd, tandis que 13,6% des patients du bras sous DRd ont obtenu une réponse partielle (PR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd.
Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 24,2% dans le bras sous DRd et de 7,3% dans le bras sous Rd. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 1,05 mois (intervalle: de 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe sous DRd et à 1,05 mois (intervalle: de 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe sous Rd. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous DRd; elle a été de 34,7 mois (IC à 95%: 30,8, non estimable) dans le groupe sous Rd.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (dont le statut est défini conformément au NCI Organ Dysfunction*), aucune différence significative concernant la SSP n'a été observée entre les bras sous DRd et sous Rd (HR = 0,97, IC à 95%: 0,46 - 2,05). Ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de sujets souffrant d'une insuffisance hépatique dans la population ITT de l'étude MMY3008 (31 patients sur 368 dans le bras sous DRd et 29 patients sur 369 dans le bras sous Rd).
*L'insuffisance hépatique est classée en 4 niveaux selon les critères du NCT Organ Dysfunction: normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT ≤ LSN); légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5xLSN); modérée (1,5xLSN < bilirubine totale <3xLSN) et sévère (bilirubine totale >3xLSN). Dans les études, aucun sujet n'a été classé comme «sévère».
Traitement combiné avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches
L'étude de phase 3 MMY3007, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (DVMP) au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.) à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine, aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de six semaines (cycle 1; 8 doses); puis, durant les huit cycles de six semaines suivantes, il a été injecté une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à un dosage de 9 mg/m2 et la prednisone à raison de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de six semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous DVMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été principalement évaluée sur la base de la SSP par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).
Après un suivi médian de 16,5 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 12 juin 2017), l'analyse primaire de l'étude MMY3007 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DVMP par rapport au bras sous VMP; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVMP et a été de 18,1 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,5; IC à 95%: 0,38-0,65; p<0,0001). Les résultats d'une analyse actualisée après un suivi médian de 40 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 24 juin 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DVMP par rapport à ceux du bras sous VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras sous DVMP et de 19,3 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,42; IC à 95%: 0,34 - 0,51).
Après un suivi médian de 40 mois, un avantage en termes d'OS a été démontré en faveur du DVMP par rapport au bras sous VMP (HR: 0,60; IC à 95%: 0,46 - 0,80). À ce moment-là, l'OS médiane n'a pas été atteinte dans les deux bras. Dans l'analyse finale de l'OS après un suivi médian de 87 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 31 mai 2023), l'OS médiane était de 83 mois (IC à 95%: 72,5 - non estimable) dans le bras sous DVMP et de 53,6 mois (IC à 95%: 46,3 - 60,9) dans le bras sous VMP (HR = 0,65; IC à 95%: 0,53 - 0,80).
En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3007 (sur la base de la population en intention de traiter): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été de 90,9% dans le bras sous DVMP et de 73,9% dans le bras sous VMP. Dans le bras sous DVMP, 18% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,0% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous DVMP, 24,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 17,4% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous DVMP, 28,6% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,3% des patients du bras sous VMP.
Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 22,3% dans le bras sous DVMP et de 6,2% dans le bras sous VMP. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 0,79 mois (intervalle: de 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe sous DVMP et à 0,82 mois (intervalle: de 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe sous VMP. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous DVMP; elle a été de 21,3 mois (intervalle: 18,4, non estimable) dans le groupe sous VMP.
Myélome multiple récidivant/réfractaire
Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone
L'étude de phase 3 MMY3003, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison avec le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Le lénalidomide (25 mg par voie orale, 1 fois par jour, durant les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré conjointement avec une faible dose de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, à une dose de 40 mg par semaine (ou une dose réduite de 20 mg par semaine pour les patients de >75 ans ou ayant un IMC <18,5 kg/m2). Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion, ainsi que 20 mg le jour suivant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion DARZALEX. Des ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés; 286 ont été assignés au bras sous DRd et 283 au bras sous Rd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 65 ans (intervalle allant de 34 à 89 ans), 11% étaient âgés de ≥75 ans, 59% étaient des hommes; 69% étaient caucasiens, 18% asiatiques et 3% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure. 63% des patients avaient déjà reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (86%) avaient reçu au préalable un inhibiteur du protéasome (IP), 55% des patients avaient reçu au préalable un principe actif immunomodulateur (IMiD), dont 18% des patients avec un traitement préalable par le lénalidomide, et 44% des patients avaient au préalable reçu à la fois un IP et un IMiD. Avant le début de l'étude, 27% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement. 18% des patients n'étaient réfractaires qu'à un seul IP et 21% étaient réfractaires au bortézomib.
L'efficacité a été évaluée sur la base de la SSP par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de l'OS.
Après un suivi médian de 13,5 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 7 mars 2016), l'analyse primaire de l'étude MMY3003 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (HR: 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p<0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse actualisée, non pré-spécifiée après un suivi médian de 55 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 26 août 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DRd par rapport à ceux du bras sous Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras sous DRd et de 17,5 mois dans le bras sous Rd (HR: 0,44; IC à 95%: 0,35 - 0,54).
Dans l'analyse initiale, après un suivi médian de 13,5 mois, le hazard ratio pour l'OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,40, 1,01). Dans l'analyse finale de la survie globale, après une durée médiane de suivi de 80 mois, le bras sous DRd présentait un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Rd (HR = 0,73; IC à 95%: 0,58, 0,91; p = 0,0044. L'OS médiane était de 67,6 mois dans le bras sous DRd et de 51,8 mois dans le bras sous Rd.
La réponse globale dans le bras sous DRd s'élevait à 92,9% et dans le bras sous Rd à 76,4%. Dans le bras sous DRd, 18,1% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,2% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 24,9% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,0% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 32,7% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,0% des patients dans le bras sous Rd.
Traitement combiné avec le bortézomib et la dexaméthasone
L'étude de phase 3 MMY3004, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd), en comparaison avec le traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou intraveineuse à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine pendant deux semaines (aux jours 1, 4, 8 et 11) de cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 durant les 8 cycles de bortézomib (80 mg/semaine pendant deux des trois semaines de chaque cycle de traitement par le bortézomib) ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans, ayant un IMC <18,5 kg/m2, un diabète sucré mal contrôlé ou une intolérance préalable au traitement par stéroïdes. Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement durant 8 cycles de trois semaines, tandis que DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie. Dans le bras sous DVd, cependant, 20 mg de dexaméthasone étaient encore administrés à titre de prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Des ajustements posologiques du bortézomib et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives.
Au total, 498 patients ont été randomisés; 251 ont été assignés au bras sous DVd et 247 au bras sous Vd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 12% étaient âgés de ≥75 ans, 57% étaient des hommes; 87% étaient caucasiens, 5% asiatiques et 4% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 2 lignes de traitement antérieures, et 61% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). 69% des patients avaient reçu au préalable un IP (66% d'entre eux avaient reçu du bortézomib) et 76% des patients avaient reçu un IMiD (42% d'entre eux avaient reçu du lénalidomide). Avant le début de l'étude, 32% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement, et les pourcentages de patients réfractaires à un traitement spécifique préalable étaient bien équilibrés entre les groupes de traitement. 33% des patients étaient réfractaires à un seul IMiD et 28% étaient réfractaires au lénalidomide.
L'efficacité a été évaluée sur la base de la SSP par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de l'OS.
Après un suivi médian de 7,4 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 11 janvier 2016), l'analyse primaire de l'étude MMY3004 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (HR: 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p<0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
Les résultats d'une analyse actualisée, non pré-spécifiée après un suivi médian de 50 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 14 août 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DVd par rapport à ceux du bras sous Vd. La SSP médiane était de 16,7 mois dans le bras sous DVd et de 7,1 mois dans le bras sous Vd (HR: 0,31; IC à 95%: 0,31 [0,24 - 0,39].
Dans l'analyse initiale, après un suivi médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0, 14,9), le hazard ratio pour l'OS était de 0,77 (IC à 95%: 0,74, 1,26). Dans l'analyse OS finale, après une durée médiane de suivi de 73 mois, le bras sous DVd présentait un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Vd (HR = 0,74; IC à 95%: 0,59, 0,92; p = 0,0075. L'OS médiane était de 49,6 mois dans le bras sous DVd et de 38,5 mois dans le bras sous Vd.
La réponse globale dans le bras sous DVd s'élevait à 82,9% et dans le bras sous Vd à 63,2%. Dans le bras sous DVd, 4,6% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 2,1% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 14,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 6,8% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 40,0% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 20,1% des patients dans le bras sous Vd.
Monothérapie
L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement préalable avait inclus un inhibiteur du protéasome (IP) et un principe actif immunomodulateur (IMiD), ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 49% étaient de sexe masculin et 79% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en valeur médiane 5 lignes de traitement antérieures. 80% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide (99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). Avant le début de l'étude, 97% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 77% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité, le taux de réponse globale (ORR), a été déterminé chez 31 patients (29,2%; IC à 95%: 20,8, 38,9) sur la base d'une évaluation réalisée par un comité d'examen indépendant. 3 patients (2,8%) ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), 10 patients (9,4%) une très bonne réponse partielle (VGPR) et 18 patients (17,0%) une réponse partielle (PR). Le taux de bénéfice clinique a été de 34,0%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1,0 mois (intervalle de 0,9 à 5,6 mois). La durée médiane de la réponse a été de 7,4 mois (IC à 95% 5,5 - non évaluable).
Le taux de réponse globale (ORR) dans le cadre de l'étude MMY2002 était similaire, quel que soit le type de traitement antérieur contre le myélome. Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, l'OS médiane était de 17,5 mois (IC à 95%: 13,7 - non estimable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle de 44 à 76 ans), 64% étaient de sexe masculin et 76% étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. 74% des patients avaient déjà reçu une ASCT. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100%), le lénalidomide (95%), le pomalidomide (36%) et le carfilzomib (19%). Avant le début de l'étude, 76% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 64% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 36% étaient réfractaires au pomalidomide et 17% étaient réfractaires au carfilzomib.
Le traitement par 16 mg/kg de daratumumab a conduit à un ORR de 36%, avec une réponse complète (CR) de 5% et une VGPR de 5%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1 mois (intervalle de 0,5 à 3,2 mois). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 5,6 mois - non évaluable). Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 15,2 mois, l'OS médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 19,9 mois - non estimable). 74% des patients étaient toujours en vie.
Électrophysiologie cardiaque
Le daratumumab est une grande protéine et a donc une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après l'administration de perfusions de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans le cadre d'une étude ouverte (l'étude GEN501) conduite auprès de 83 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. Les analyses des modèles PC/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la concentration maximale (Cmax) de daratumumab.