Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PC) du daratumumab en monothérapie après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PC de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PC du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PC de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose selon le schéma posologique recommandé pour la monothérapie et à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (ET) de la Cmax sérique était de 915 (410,3) µg/ml; cette valeur est approximativement 2,9 fois plus élevée que celle observée après la première perfusion. À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose, la concentration sérique moyenne (ET) de la pré-dose (résiduelle) était de 573 (331,5) µg/ml.
D'après l'analyse PC de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement 5 mois après le début de la période d'administration de la dose toutes les 4 semaines (à partir de la 21e perfusion) et le rapport moyen (ET) entre la Cmax à l'état d'équilibre et la Cmax après la 1re dose était de 1,6 (0,5).
Trois analyses PC de population supplémentaires ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (n = 1390). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas posologiques recommandés, en utilisant des paramètres pharmacocinétiques individuels de patients atteints d'un myélome multiple (n = 1390). Les résultats de ces simulations ont confirmé qu'une pharmacocinétique similaire devrait être observée lors de l'administration de la première dose en une fois ou répartie en deux fois sur 2 jours consécutifs, à l'exception du profil pharmacocinétique du premier jour de traitement.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, le volume de distribution a correspondu à une distribution initiale dans le compartiment plasmatique.
D'après l'analyse pharmacocinétique (PC) de population, le volume moyen de distribution dans le compartiment central (ET) est de 56,98 (18,07) ml/kg.
Métabolisme
Le daratumumab étant un anticorps monoclonal (AcM), les analyses habituelles in vitro ou ex vivo destinées à l'estimation du métabolisme ou des propriétés pharmacocinétiques en lien avec un bas poids moléculaire ne sont pas pertinentes.
Élimination
La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne estimée (écart-type [ET]) de la demi-vie terminale du daratumumab était de 9 (4,3) jours. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la valeur moyenne (ET) de la demi-vie associée à une élimination linéaire non spécifique était d'approximativement 18 (9) jours; il s'agit de la demi-vie terminale à laquelle on peut s'attendre après la saturation complète de la clairance médiée par la cible et l'administration de doses répétées de daratumumab.
Trois autres analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées chez des patients présentant un myélome multiple ayant reçu du daratumumab dans le cadre de diverses associations thérapeutiques (n = 1390). La valeur moyenne estimée de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire a été d'environ 15 à 23 jours pour le traitement combiné.
Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, la clairance (CL) diminuait lorsque la dose augmentait. Ces observations suggèrent que la protéine CD38 pourrait être saturée à des doses élevées, indiquant que l'influence de la clairance médiée par la cible (élimination par liaison au récepteur cible) diminue et que la clairance du daratumumab se rapproche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance baisse également après l'administration de doses multiples, ce qui pourrait être dû à une diminution de la charge tumorale.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population de DARZALEX en monothérapie, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative en ce qui concerne la clairance du daratumumab. Par conséquent, l'ajustement de la posologie en fonction du poids corporel est une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
Linéarité/non-linéarité
Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, les concentrations sériques maximales (Cmax) après la première dose ont augmenté de manière environ proportionnelle à la dose.
L'AUC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (CL) a diminué avec l'augmentation de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
D'après les analyses PC de population chez les patients ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge (intervalle: 31-93 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n = 518) et les patients âgés (âge ≥65 à <75 ans, n = 761; âge ≥75 ans, n = 334).
Le sexe n'a eu aucune influence cliniquement pertinente sur l'exposition au daratumumab dans le cadre des deux analyses PC de population.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés. Ces analyses ont inclus 441 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Des analyses PC de population menées chez des patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés ont inclus 1404 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 189 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN; n = 7) ou sévère (BT >3,0 × LSN; n = 1). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
Appartenance ethnique
D'après les analyses PC de population menées chez des patients traités soit par le daratumumab en monothérapie, soit par divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 1371) et non blancs (n = 242).