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Information professionnelle sur Kisplyx®:Eisai Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs:
Lenvatinib.
Excipients
Contenu de la capsule: carbonate de calcium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, talc. Enveloppe de la capsule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre pour impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, propylène glycol (E1520).

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome à cellules rénales (RCC)
·Kisplyx est indiqué en association avec le pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
·Kisplyx est indiqué en association avec l'évérolimus dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ayant reçu un traitement antérieur contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Kisplyx doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié, ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.
Dose recommandée
Traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales (RCC) avancé
La posologie recommandée de Kisplyx est de 20 mg par voie orale une fois par jour, en association avec 200 mg de pembrolizumab, administrés en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose quotidienne de lenvatinib doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance. Le traitement par le lenvatinib est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'administration du pembrolizumab doit être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la durée maximale de traitement telle qu'elle est indiquée dans l'Information professionnelle du pembrolizumab. Se référer à l'Information professionnelle pour des informations complémentaires concernant la posologie et le mode d'emploi du pembrolizumab.
Patients prétraités atteints d'un carcinome à cellules rénales (RCC) avancé
La dose recommandée de Kisplyx est de 18 mg une fois par jour associée à 5 mg d'évérolimus. La dose quotidienne de Kisplyx, et éventuellement celle de l'évérolimus, doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient. Se référer à l'Information professionnelle pour des informations complémentaires concernant la posologie et le mode d'emploi de l'évérolimus.
Adaptations posologiques
Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement par Kisplyx. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Kisplyx, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Kisplyx, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration.
Une prise en charge médicale optimale des nausées, des vomissements et/ou de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement ou réduction de la dose de lenvatinib. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir «Mise en garde et précautions»).
En cas de toxicité menaçant le pronostic vital (grade 4) à l'exception d'anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital qui dans ce cas doivent être traitées comme des effets indésirables sévères (grade 3), le traitement doit être interrompu. Le traitement doit être également arrêté en cas de survenue d'un syndrome néphrotique et d'événement thromboembolique artériel.
Si Kisplyx est utilisé en association avec le pembrolizumab, la posologie de Kisplyx doit être interrompue, réduite ou le cas échéant arrêtée, conformément au tableau suivant. Il convient d'interrompre ou d'arrêter le traitement par le pembrolizumab conformément aux instructions figurant dans l'Information professionnelle du pembrolizumab. Aucune réduction de la dose n'est recommandée pour le pembrolizumab.
En association avec l'évérolimus: En cas de toxicité vraisemblablement imputable à Kisplyx, le traitement doit être poursuivi après résolution ou amélioration des effets indésirables, à une posologie réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant.
En cas de toxicité vraisemblablement imputable à l'évérolimus, l'administration de ce dernier doit être interrompue ou réduite à une administration un jour sur deux (voir l'Information professionnelle de l'évérolimus). En cas de toxicité supposée du lenvatinib et de l'évérolimus, la dose de Kisplyx doit être réduite avant celle de l'évérolimus.
Modifications de la dose quotidienne de Kisplyx*:

Traitement

Dose quotidienne

Réduction posologique

première

deuxième

troisième

RCC (en première ligne)

20 mg

14 mg

10 mg

8 mg

RCC (patients prétraités)

18 mg

14 mg

10 mg

8 mg

* Seules des données limitées sont disponibles pour les doses inférieures à 8 mg.

Instructions spéciales pour le dosage
Il n'existe pas de données concernant l'association de lenvatinib avec l'évérolimus pour la plupart des populations particulières, quelques données sont disponibles pour l'association de lenvatinib et de pembrolizumab. Les autres informations sont issues de l'expérience clinique du lenvatinib en monothérapie chez les patients présentant un cancer thyroïdien différencié (DTC; voir Information professionnelle de Lenvima®).
Hormis pour les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux sévères (voir ci-dessous), il est recommandé d'instaurer le traitement de première ligne à la dose de 20 mg de Kisplyx une fois par jour en association avec le pembrolizumab, ou chez les patients prétraités à la dose de 18 mg de Kisplyx en association avec l'évérolimus, et de l'ajuster ensuite selon la tolérance individuelle.
Patients hypertendus
La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement durant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients avec insuffisance hépatique
Les données relatives à l'association de lenvatinib et de pembrolizumab chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sont limitées. Aucune adaptation de la dose initiale recommandée de l'association n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de lenvatinib est de 10 mg une fois par jour. Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab pour des informations concernant la posologie du pembrolizumab chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucune adaptation de la dose initiale recommandée de l'association de lenvatinib et d'évérolimus n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de Kisplyx est de 10 mg une fois par jour, en association avec la dose d'évérolimus recommandée (voir Information professionnelle de l'évérolimus). D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'association ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque.
Patients avec insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 10 mg de Kisplyx une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée. Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab ou de l'évérolimus pour des informations concernant la posologie du pembrolizumab ou de l'évérolimus chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible (voir «Mises en garde et Précautions d'emploi» et «Effets indésirables»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Appartenance ethnique
Les données disponibles concernant l'utilisation et la posologie chez les patients d'origines ethniques autres qu'européenne ou asiatique sont limitées à ce jour.
Poids corporel inférieur à 60 kg
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données disponibles concernant les patients atteints d'un RCC dont le poids corporel est inférieur à 60 kg sont limitées.
Mode d'administration
Kisplyx doit être pris à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Les gélules de lenvatinib peuvent être avalées entières avec de l'eau ou administrées sous forme de suspension préparée en dispersant des gélules entières dans de l'eau, du jus de pomme ou du lait. La suspension peut être administrée par voie orale ou par sonde d'alimentation. Si elle est administrée par sonde d'alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l'eau (voir «Remarques particulières»).
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, sauf si l'oubli date de moins de 12 heures; le patient doit prendre la dose prescrite suivante comme prévu.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Hypertension
L'hypertension est un effet indésirable connu du lenvatinib (voir section «Effets indésirables»). Dans l'étude RCC, une hypertension est survenue en moyenne après 4.9 semaines. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. La pression artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par lenvatinib et toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant la durée du traitement. Dès qu'un patient présente une pression artérielle systolique de ≥140 mm Hg ou diastolique de ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur devra être instauré (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.
Traitement antihypertenseur recommandé:

Valeur de pression artérielle (PA)

Mesure recommandée

PA systolique ≥140 à <160 mm Hg ou PA diastolique ≥90 à <100 mm Hg

Poursuivre le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement antihypertenseur, si cela n'est pas déjà fait
OU
Poursuivre le traitement par le lenvatinib et augmenter la dose du traitement antihypertenseur actuel ou administrer un médicament antihypertenseur supplémentaire

PA systolique ≥160 mm Hg ou
PA diastolique ≥100 mm Hg
malgré un traitement antihypertenseur optimal

1.Interrompre temporairement le traitement par le lenvatinib
2.Si la PA systolique est ≤150 mmHg, la PA diastolique est ≤95 mmHg et que le patient a reçu pendant au moins 48 heures une dose constante d'un traitement antihypertenseur, le traitement par le lenvatinib peut être poursuivi à une dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»)

Conséquences menaçant le pronostic vital (HTA maligne, déficit neurologique ou crise hypertensive)

Une prise en charge urgente est indiquée. Arrêter le lenvatinib et administrer un traitement médical adapté.

Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ont été associés à l'utilisation de lenvatinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Le traitement par lenvatinib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement rapide est nécessaire. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l'arrêt du traitement.
Protéinurie
Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlée régulièrement pour déterminer une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette de test urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Kisplyx doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.
Insuffisance rénale et défaillance rénale
Une insuffisance rénale et une défaillance rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une défaillance ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Insuffisance cardiaque
Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à la totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
Hépatotoxicité
Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (<1%) ont été rapportés. Les cas d'insuffisance hépatique ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En
cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hémorragies
Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains chez des patients traités par le lenvatinib qui présentaient des métastases cérébrales. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement avec Kisplyx peut être nécessaire.
Thromboembolies artérielles
Des cas de thromboembolie artérielle (incluant accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté après un événement thromboembolique artériel.
Survenue d'une fistule ou d'une perforation gastro-intestinale
Des fistules ou des perforations gastro-intestinales et leurs conséquences ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Des fistules (p.ex. fistules gastro-intestinales, bronchopleurales, trachéo-œsophagiennes, œsophagiennes, cutanées, pharyngées, fistules de l'appareil génital féminin) ont été observées dans des études cliniques réalisées avec le lenvatinib et après sa mise sur le marché. De plus, un pneumothorax avec et sans signe clair de fistule bronchopleurale a également été rapporté. Certains rapports de perforations gastro-intestinales, de fistules et de pneumothorax étaient associés à une régression ou une nécrose tumorale. Dans la majorité des cas, les fistules et les perforations gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de fistule ou de perforation gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
Dysfonctionnement thyroïdien et troubles de la suppression de la thyréostimuline (TSH)
Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib et régulièrement pendant le traitement en vérifiant les taux de T3, T4 et TSH. L'hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale habituelle afin de maintenir l'euthyroïdie.
Troubles de la cicatrisation
Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets du lenvatinib sur la cicatrisation. Des troubles de la cicatrisation, comprenant la formation de fistules et la déhiscence de plaies, ont été observés chez des patients sous lenvatinib. L'administration de lenvatinib doit être interrompue au moins 6 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. L'expérience clinique concernant la reprise du traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de poursuivre le traitement par le lenvatinib doit être prise après l'évaluation clinique de la cicatrisation.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été observés chez des patients traités par lenvatinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les interventions dentaires invasives sont un facteur de risque connu pour le développement d'une ostéonécrose de la mâchoire. Avant d'initier un traitement par lenvatinib, il convient d'envisager un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés. Pendant le traitement par lenvatinib, les patients devraient faire l'objet d'une surveillance dentaire régulière et recevoir une formation en termes d'hygiène buccale. Les interventions dentaires invasives doivent être évitées pendant le traitement par lenvatinib. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de préparations qui sont associées à une ostéonécrose de la mâchoire, telles que les bisphosphonates et le dénosumab.
Contraceptifs oraux
On ne sait pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire non hormonale. On ignore si le lenvatinib augmente le risque d'événements thromboemboliques lorsqu'il est administré en association avec les contraceptifs oraux.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la prise de Kisplyx et la poursuivre pendant un mois après l'arrêt du traitement.
Poids inférieur à 60 kg
Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).
Origine ethnique
L'incidence d'œdème périphérique, d'hypertension, de fatigue, d'EPP, de protéinurie, de thrombopénie et d'augmentation du taux sanguin de TSH était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens.
Patients âgés
Le lenvatinib doit être utilisé avec prudence chez les patients de plus de 75 ans, car ils ont montré une tolérance plus faible.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effet d'autres médicaments sur le lenvatinib
Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP:
Aucune adaptation de la dose de lenvatinib n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) ou d'inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Agents modifiant le pH gastrique:
Dans une analyse pharmacocinétique d'un groupe de patients recevant le lenvatinib à des doses allant jusqu'à 24 mg une fois par jour, les agents qui augmentent le pH gastrique (antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons, antiacides) n'ont pas eu d'effet significatif sur l'exposition au lenvatinib.
Autres agents de chimiothérapie:
L'administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de ces trois substances.
Effet du lenvatinib sur d'autres médicaments
Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT:
Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5' -diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).
Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase:
Le lenvatinib a eu des effets inhibiteurs sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, sur les transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, sur le polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1) et sur la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales ont montré une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Dans ces conditions, Kisplyx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisplyx doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du lenvatinib dans le lait maternel humain. Chez les rats, le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons n'étant pas exclu, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
Les effets sur la fertilité humaine sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le lenvatinib a une légère implication sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, étant donné qu'il peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et vertiges. Chez les patients présentant ces symptômes, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du lenvatinib se base sur les données groupées de 497 patients atteints de RCC, qui ont été traités entre autres dans le cadre de l'étude 307/Keynote-581 par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab, de 62 patients atteints de RCC qui ont été traités dans le cadre de l'étude 205 par le lenvatinib en association avec l'évérolimus et de 458 patients atteints de DTC et 496 patients atteints de CHC qui ont été traités par le lenvatinib en monothérapie.
Lenvatinib en association avec le pembrolizumab dans le traitement du RCC
Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab se base sur les données de 497 patients atteints de RCC. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée (61.8%), hypertension (51.5%), fatigue (47.1%), hypothyroïdie (45.1%), diminution de l'appétit (42.1%), nausées (39.6%), stomatite (36.6%), protéinurie (33.0%), dysphonie (32.8%) et arthralgie (32.4%). L'événement thromboembolique artériel le plus fréquent dans le groupe traité par le lenvatinib et le pembrolizumab était l'infarctus du myocarde (3.2 %).
Les effets indésirables sévères (grade ≥3) les plus fréquents étaient (≥5%) étaient: hypertension (26.2%), augmentation de la lipase (12.9%), diarrhée (9.5%), protéinurie (8.0%), augmentation de l'amylase (7.6%), perte de poids (7.2%) et fatigue (5.2%). Une tolérance réduite/une toxicité plus élevée a été mise en évidence avec le lenvatinib chez les patients âgés de plus de 75 ans. Chez les patients, chez lesquels, la dose a été réduite en raison d'événements indésirables, aucun effet défavorable sur l'efficacité du médicament n'a été constaté.
Des ajustements posologiques (interruptions, réductions de dose) du traitement par le lenvatinib, le pembrolizumab ou les deux en raison d'effets indésirables ont été effectués chez 80.1% des patients; le traitement par le lenvatinib a été interrompu chez 75.3% des patients et l'administration des deux médicaments chez 38.6% des patients. La dose de lenvatinib a été réduite chez 68.4% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) ayant entraîné une réduction de la dose de lenvatinib ou une interruption du traitement étaient: diarrhée (25.6%), hypertension (16.1%), protéinurie (13.7%), fatigue (13.1%), appétit réduit (10.9%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (10.7%), nausées (9.7%), asthénie (6.6%), stomatite (6.2%), augmentation de la lipase (5.6%) et vomissements (5.6%).
Un arrêt du lenvatinib, du pembrolizumab ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable est survenu chez 33.4 % des patients:. 23.7 %, pour le lenvatinib et 12.9 % pour les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt du lenvatinib, du pembrolizumab ou des deux étaient: infarctus du myocarde (2.4%), diarrhée (2.0%), protéinurie (1.8%) et éruption cutanée (1.4%). Les effets indésirables ayant entraîné le plus souvent (≥1%) un arrêt du lenvatinib étaient: infarctus du myocarde (2.2%), protéinurie (1.8%) et diarrhée (1.0%). Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab pour des informations concernant l'arrêt du pembrolizumab.
Lenvatinib en association avec l'évérolimus dans le traitement du RCC
Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec l'évérolimus est basé sur les données de 62 patients, permettant seulement la caractérisation des effets indésirables fréquents chez les patients atteints de RCC. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données de sécurité combinées de 62 patients atteints de RCC et de 458 patients atteints d'un cancer de la thyroïde (DTC) (voir également l'Information professionnelle de Lenvima®).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études sur les RCC et DTC (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée, hypertension, fatigue, perte d'appétit, perte de poids, vomissements, nausées, protéinurie, stomatite, céphalées, dysphonie, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), œdème périphérique et hypercholestérolémie. L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester à une période précoce du traitement par le lenvatinib.
Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et troubles de la fonction rénale (11.3%), thromboembolie artérielle (3.9%)*, défaillance cardiaque (1.6%), hémorragies cérébrales (1.6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0.7%)*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [SLPR] (0.2%)* et insuffisance hépatique (0.2%)*. [*: fréquence dans la population de patients souffrant de DTC].
Dans la population de l'étude sur les RCC, des effets indésirables ont entraîné une réduction posologique chez 67.7% des patients et un arrêt du traitement chez 29.0% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) qui ont entraîné une réduction posologique dans le groupe traité par le lenvatinib plus évérolimus étaient: diarrhée (21.0%), thrombopénie (6.5%) et vomissements (6.5%).
Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec l'association lenvatinib et pembrolizumab par rapport au lenvatinib en monothérapie étaient: hypothyroïdie (y compris THS sanguine augmentée), hypercholestérolémie, diarrhée, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, éruption cutanée (y compris éruption maculopapuleuse) et augmentation de la créatinine sanguine.
Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment avec le traitement en association de lenvatinib et d'évérolimus par rapport au lenvatinib en monothérapie sont: hypothyroïdie (y compris augmentation du taux de thyréostimuline), hypercholestérolémie et diarrhées sévères.
Dans les études sur les DTC et les RCC, des effets indésirables similaires ont été observés.
Effets indésirables du lenvatinib dans les études sur les RCC, DTC et les HCC (Kisplyx n'est pas autorisé pour les DTC et les HCC):
Les indications de fréquences des effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques se basent sur les fréquences des événements indésirables imputables à toute cause. Cela signifie qu'une partie des événements enregistrés comme étant des effets indésirables donnés pourraient être imputables à d'autres causes que le médicament, par exemple la maladie sous-jacente, d'autre(s) médicaments(s) ou des causes indépendantes des facteurs mentionnés. La classification est effectuée selon la fréquence observée la plus élevée, indépendamment de l'indication et de l'étude.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: (≥1/10), fréquent: (≥1/100, <1/10), occasionnel: (≥1/1'000, <1/100).

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Monothérapie ou association avec l'évérolimus

Association avec le pembrolizumab

Infections et infestations

très fréquent

Infection urinaire (10.5%)

fréquent

Infection des voies urinaires

occasionnel

Abcès périnéal

Abcès périnéal

Affections hématologiques et du système lymphatique

très fréquent

Thrombopénie* (28.5%), leucopénie* (12.5%), neutropénie* (13.1%)

fréquent

Lymphopéniea

Lymphopéniea, thrombopéniea, leucopéniea, neutropénie

occasionnel

Infarctus splénique

Affections endocriniennes

très fréquent

Hypothyroïdie* (24.2%), TSH sanguine
augmentée* (11.3%)

Hypothyroïdie* (45.1%), TSH sanguine augmentée (10.5%)

fréquent

Hyperthyroïdie§
Insuffisance surrénale

occasionnel

Insuffisance surrénale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très fréquent

Diminution de l'appétit‡ (53.7%), perte de poids (52.6%)‡, hypercholestérolémie*, b (35.5%), hypocalcémie (12.9%), déshydratation (12.9%), hypokaliémie (10.0%)

Diminution de l'appétit (42.1%), perte de poids (29.6%), hypercholestérolémieb (12.7%)

fréquent

Hypomagnésémieb

Hypocalcémie, hypokaliémie, déshydratation, hypomagnésémieb

Affections psychiatriques

très fréquent

Insomnie (16.1%)

Insomnie (11.5%)

Affections du système nerveux

très fréquent

Céphalées (35.8%), dysgueusie (16.8%), vertiges (16.2%)

Céphalées (24.5%), dysgueusie (12.7%), vertiges (12.3%)

fréquent

Accident vasculaire cérébral

occasionnel

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, monoparésie, accident ischémique transitoire

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral

Affections cardiaques

fréquent

Infarctus du myocarde**, c, insuffisance cardiaque, intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée

Infarctus du myocarde **, c, intervalle QT prolongé à l'ECG

occasionnel

Insuffisance cardiaque**, diminution de la fraction d'éjection

Affections vasculaires

très fréquent

Hypertension‡e (70.1%), hémorragies**, d (40.4%), hypotension (11.1%)

Hypertension**, e (52.1%), hémorragies**, d (29.4%)

fréquent

Hypotension

occasionnel

microangiopathie thrombotique

indéterminée

Anévrismes et dissections artérielles, microangiopathie thrombotique

Anévrismes et dissections artérielles**

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

très fréquent

Dysphonie (35.6%), toux (37.1%)

Dysphonie (32.8%)
toux (27.4%)

fréquent

Embolie pulmonaire**

Embolie pulmonaire**

occasionnel

Pneumothorax#

Affections gastro-intestinales

très fréquent

Diarrhée (80.6%), vomissements (48.4%), nausées (45.2%), inflammations buccalesg (43.5%), douleurs abdominales f (37.1%), constipation (25.6%), douleurs buccalesh (24.5%), sécheresse buccale (16.6%), dyspepsie (16.1%)

Diarrhée (61.8%), inflammations buccalesg (39.0%), nausées (29.6%), douleurs abdominalesf (29.6%), vomissements (27.2%), constipation (26.6%), amylase augmentée (16.3%), lipase augmentée (15.5%), douleurs buccalesh (15.1%), dyspepsie (11.7%), sécheresse buccale (11.1%)

fréquent

Fistule anale, flatulence

Pancréatitei, flatulence

occasionnel

Pancréatite, colite

Fistule anale, colite

Affections hépatobiliaires

très fréquent

Bilirubinémie augmentée *,‡ (16.5%), hypoalbuminémie (12.1%), alanine-aminotransférase augmentée* (11.1%), aspartate aminotransférase augmentée* (13.7%)

Alanine-aminotransférase augmentée (11.9%), aspartate aminotransférase augmentée* (11.1%)

fréquent

Insuffisance hépatique**, k, encéphalopathie hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, trouble de la fonction hépatique, gamma-glutamyltransférase augmentéek

Cholécystite, troubles de la fonction hépatique, hypoalbuminémie, bilirubinémie augmentéej, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentéek

occasionnel

Atteinte hépatocellulaire/hépatitem

Insuffisance hépatique**, k, encéphalopathie hépatiquel, atteinte hépatocellulaire/hépatitem

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

très fréquent

Érythrodysesthésie palmo-plantaire‡ (34.1%), rash (22.6%), alopécie (13.3%)

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (29.0%), rash (23.9%)

fréquent

Hyperkératose

Affections musculo-squelettiques et systémiques

très fréquent

Arthralgie (30.8%), dorsalgie (24.2%), myalgie (19.7%), douleurs des extrémités (18.1%), douleur musculo-squelettique (17.5%)

Arthralgie (32.4%), dorsalgie (17.7%), myalgie (15.3%), douleurs des extrémités (13.9%), douleur musculo-squelettique (13.5%)

occasionnel

Ostéonécrose de la mâchoire

Affections du rein et des voies urinaires

très fréquent

Protéinurie ‡ (38.9%)

Protéinurie (33.0%), créatininémie augmentée ** (14.9%)

fréquent

Insuffisance rénale**, j, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée

Insuffisance rénale, urée sanguine augmentée

occasionnel

Syndrome néphrotique#

Troubles de la fonction rénale, syndrome néphrotique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

très fréquent

Fatigue (59.7%), œdème périphérique (33.9%), asthénie (25.1%),

Fatigue (47.1%), asthénie (16.9%), œdème périphérique (13.5%)

fréquent

Malaise

Malaise

occasionnel

Troubles de la cicatrisation#

Troubles de la cicatrisation, fistules non gastro-intestinaleso

Fréquence inconnue

Fistules non gastro-intestinales #, o

*: Ces effets indésirables sont plus fréquemment observés avec le traitement en association qu'avec le lenvatinib en monothérapie.
**: Inclut les cas d'issue fatale.
‡: Fréquence de la population de patients souffrant de DTC
#: Données provenant de la surveillance du marché et des études cliniques
§: Observée uniquement en association avec le pembrolizumab, mais pas avec Kisplyx en monothérapie
Les termes suivants ont été combinés:
a: Le terme thrombopénie inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme lymphopénie inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée. Le terme neutropénie inclut neutropénie et numération de neutrophiles diminuée. Le terme leucopénie inclut leucopénie et numération de globules blancs diminuée.
b: Le terme hypomagnésémie inclut hypomagnésémie et magnésémie diminuée. Le terme hypercholestérolémie inclut hypercholestérolémie et cholestérolémie augmentée
c: Le terme infarctus du myocarde inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.
d: Le terme hémorragie inclut: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine, hématome, hémorragie vaginale, hémorragie conjonctivale, hémorragie hémorroïdale, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie laryngée, ecchymose, tendance ecchymotique, hémorragie postopératoire, purpura, hémorragie cutanée, rupture d'anévrisme, hémorragie artérielle, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastroduodénite hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, méléna, métrorragies, saignement du lit de l'ongle, hémothorax, hémorragie post-ménopausique, rectite hémorragique, hématome du rein, hémorragie splénique, hémorragies linéaires sous-unguéales, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie trachéale et hémorragie tumorale.
e: Le terme hypertension inclut: hypertension, crise aiguë d'hypertension, pression artérielle diastolique augmentée et pression artérielle augmentée.
f: Le terme douleurs gastro-intestinales et abdominales inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.
g: Le terme inflammation buccale inclut: ulcère aphteux, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite.
h: Le terme douleur buccale inclut: douleur buccale, glossodynie et douleur oropharyngée.
i: Le terme pancréatite inclut pancréatite et pancréatite aiguë.
j: Le terme bilirubinémie augmentée inclut hyperbilirubinémie, bilirubine sanguine augmentée, ictère et bilirubine conjuguée augmentée. Le terme hypoalbuminémie inclut hypoalbuminémie et albumine sanguine diminuée.
k: Le terme insuffisance hépatique inclut insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë et insuffisance hépatique chronique.
l: Le terme encéphalopathie hépatique inclut encéphalopathie hépatique, coma hépatique, encéphalopathie métabolique et encéphalopathie.
m: Le terme atteinte hépatocellulaire et hépatite incluent atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.
n: Le terme insuffisance rénale inclut insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
o: Le terme fistules non gastro-intestinales inclut les fistules touchant des régions du corps autres que l'estomac et l'intestin, par ex. les fistules trachéales, les fistules œsophagiennes, les fistules cutanées et les fistules de l'appareil génital féminin.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Des cas de surdosage de lenvatinib avec une prise correspondant à 6 et 10 fois la dose quotidienne recommandée ont été rapportés. Ils ont été associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib ou n'ont pas entraîné d'effets indésirables.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC:
L01EX08
Mécanisme d'action
Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET. Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal dirigé contre PD-1, qu'avec chacun des deux traitements en monothérapie.
L'association du lenvatinib et de l'évérolimus a montré une activité anti-angiogénique et antitumorale accrue, mise en évidence par des diminutions de la prolifération des cellules endothéliales humaines, de la formation de tubules, de la signalisation du VEGF in vitro et du volume tumoral dans des modèles murins de xénogreffe de cancer rénal humain supérieures à celles observées avec chaque médicament administré seul.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne des patients atteints de RCC en association avec le pembrolizumab
L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été évaluée dans le cadre de l'étude 307/Keynote-581, une étude multicentrique, randomisée en ouvert effectuée chez 1'069 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé avec un contingent à cellules claires, incluant d'autres composantes histologiques telles que des caractéristiques sarcomatoïdes et papillaires et traités en première ligne. Les patients ont été inclus indépendamment du statut de l'expression tumorale de PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active ou une autre affection nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée par région géographique (Amérique du Nord et Europe de l'Ouest versus le «reste du monde») et par groupe de pronostics selon la classification MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (favorable, intermédiaire, défavorable).
Les patients ont été affectés par randomisation à l'un des bras de traitement suivants: lenvatinib à la dose de 20 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec le pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 355) ou lenvatinib à la dose de 18 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec l'évérolimus à la dose de 5 mg par voie orale, une fois par jour (n = 357) ou sunitinib à la dose de 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines sans traitement (n = 357). Tous les patients du groupe de traitement lenvatinib plus pembrolizumab ont commencé le lenvatinib à la dose de 20 mg par voie orale, une fois par jour. Le délai médian jusqu'à la première réduction de la dose de lenvatinib était de 1.9 mois. La dose quotidienne moyenne médiane de lenvatinib était de 14 mg. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie, qui a été confirmée par le médecin investigateur et par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Radiologic Review Committee, IRC) selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1). La poursuite du traitement par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab était autorisée même au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST, dans la mesure où le patient était cliniquement stable et que l'investigateur jugeait qu'il continuait à tirer un bénéfice du traitement.
L'administration du pembrolizumab a été poursuivie pendant au maximum 24 mois; le traitement par le lenvatinib a pu toutefois aussi être poursuivi au-delà de 24 mois. L'évaluation du statut tumoral effectuée à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
La répartition des 355 patients du bras lenvatinib-pembrolizumab et des 357 patients du bras sunitinib dans les catégories de pronostic selon la classification du MSKCC était de 27% pour le pronostic favorable, de 64% pour le pronostic intermédiaire et 9% pour le pronostic défavorable; la répartition de ces patients dans les catégories de risque de l'IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) était de 33% pour le risque favorable, de 56% pour le risque intermédiaire et 10% pour le risque défavorable. Les caractéristiques du sous-groupe évalué ici avec un profil pronostique MSKCC intermédiaire/défavorable (259 patients dans le bras lenvatinib-pembrolizumab et 260 patients dans le bras sunitinib) étaient: âge médian de 62 ans (intervalle: 30 à 86 ans); 40% des patients avaient 65 ans ou plus, 75% des patients étaient des hommes; 76% des patients étaient blancs, 20% des patients étaient d'origine asiatique, 1% des patients étaient noirs et 1% des patients étaient d'autres origines ethniques; 21% et 78% des patients présentaient un KPS à l'inclusion de 70 à 80 ou de 90 à 100. 99 % des patients avaient une maladie métastatique et 1 % une maladie localement avancée. Les sites fréquents de métastases chez les patients étaient les poumons (71 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (30 %). Les caractéristiques à l'inclusion pour les sous-groupes IMDC à risque intermédiaire/défavorable (243 patients dans le bras lenvatinib-pembrolizumab et 229 patients dans le bras sunitinib) étaient comparables. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) basée sur les critères RECIST 1.1 et déterminée par l'IRC. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif (ORR). La durée médiane du traitement par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab était de 17.0 mois par rapport à 7.8 mois dans le cas du traitement par le sunitinib.
L'association de lenvatinib et de pembrolizumab a permis des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR, par rapport au sunitinib. L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab par rapport au sunitinib pour les patients présentant un risque intermédiaire/faible selon la classification MSKCC et l'IMDC est résumée ci-dessous.
Profil pronostique intermédiaire/défavorable selon la classification MSKCC (pour une durée de suivi de l'OS de 26.5 mois)
·PFS médiane: 22.1 mois (IC à 95%: 16.7; 27.6) versus 7.2 mois (5.6; 9.2), Hazard Ratio (HR, rapport de risque) 0.40 (IC à 95% 0.31; 0.52), p < 0.0001
·OS médiane: non atteinte, taux d'OS à 12 mois 88.6 % versus 75.0%, taux d'OS à 24 mois 74.4 % versus 64.1%, HR (0.63 (0.46; 0.87), p 0.0041
·ORR: 71.4% (IC à 95%: 65.9; 76.9) versus 29.2% (23.7; 34.8). La proportion de réponses complètes et partielles était de 15.1% et 56.4%, respectivement 3.5% et 25.8%.
Profil pronostique intermédiaire/défavorable IMDC (pour une durée de suivi de l'OS de 26.7 mois)
·PFS médiane: 22.1 mois (IC à 95%: 16.6; 27.6) versus 5.9 mois (5.6; 7.5), Hazard Ratio (HR) 0.36 (IC à 95% 0.28; 0.47), p < 0.0001
·OS médiane: non atteinte, taux d'OS à 12 mois88.7 % versus 73.4%, taux d'OS à 24 mois 74.4 % versus 61.1%, HR (0.58 (0.42; 0.80), p 0.0009
·ORR: 72.4% (IC à 95%: 66.8; 78.0) versus 28.8% (23.0; 34.7). La proportion de réponses complètes et partielles était de 14.0% et 58.4%, respectivement de 3.9% et 24.9%.
Patients atteints de RCC prétraités en association avec l'évérolimus
Une étude multicentrique randomisée, en ouvert a été menée pour déterminer la tolérance et l'efficacité du lenvatinib, administré seul ou en association avec l'évérolimus, chez des patients présentant un RCC inopérable avancé ou métastatique (étude 205). L'étude comportait une partie de phase Ib de recherche de dose et une partie de phase II. La partie de phase Ib a inclus 11 patients qui recevaient l'association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d'évérolimus. La partie de phase II a inclus 153 patients présentant un cancer du rein (RCC) non opérable avancé ou métastatique après un traitement ciblé anti-VEGF. Les critères d'inclusion étaient entre autres: confirmation histologique d'un cancer du rein à cellules claires prédominantes, signes radiologiques d'une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), traitement ciblé anti-VEGF antérieur et score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d'évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d'évérolimus. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d'hémoglobine (≤13 g/dl vs >13 g/dl pour les hommes et ≤11.5 g/dl vs >11.5 g/dl pour les femmes) et de la calcémie corrigée (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le groupe de traitement en association était de 13.6 mg de lenvatinib (75.4% de la dose prévue de 18 mg) et de 4.7 mg d'évérolimus (93.7% de la dose prévue de 5 mg).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité basée sur la réponse tumorale déterminée par le médecin-investigateur, était la survie sans progression (PFS) dans le bras lenvatinib plus évérolimus par rapport au bras évérolimus et dans le bras lenvatinib vs bras évérolimus. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient entre autres, la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif déterminé par le médecin-investigateur (ORR).
Sur les 153 patients randomisés, 73% étaient des hommes, l'âge médian était de 61 ans, 37% des patients avaient plus de 65 ans, 7% avaient plus de 75 ans et 97% étaient caucasiens. Des métastases étaient présentes chez 95% des patients et 5% présentaient un cancer avancé inopérable. Tous les patients avaient à l'inclusion un score ECOG de 0 (55%) ou de 1 (45%) avec une distribution comparable entre les 3 bras de traitement. Le score MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) dans le bras de traitement en association était favorable chez 24% des patients, intermédiaire chez 37% des patients et défavorable chez 39% des patients; dans le bras évérolimus, les pourcentages de patients étaient respectivement de 24%, 38% et 38%.
L'évaluation tumorale était basée sur les critères RECIST 1.1. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus, en comparaison avec le bras évérolimus, une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la PFS. La survie globale a été plus longue dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 25 mois) que dans le bras évérolimus (médiane 15 mois); cette tendance est restée inchangée jusqu'à la date prévue pour les analyses OS.
L'effet du traitement par l'association sur la PFS et l'ORR a également été corroboré par une revue en aveugle indépendante rétrospective des clichés d'imagerie. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 12.8 versus 5.6 mois) une amélioration statistiquement et cliniquement significative (hazard ratio [HR] = 0.45, [IC 95%: 0.26; 0.79], p = 0.003) par rapport au bras évérolimus. En termes de TRO, les résultats concordaient avec les évaluations du médecin-investigateur: 35.5% dans le bras lenvatinib plus évérolimus, avec une rémission complète et 17 rémissions partielles: aucun patient n'a présenté de réponse objective au traitement dans le bras évérolimus.
Statut de performance
Les patients présentant un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus étaient exclus de l'étude 205, les patients ayant un score KPS (Karnofsky Performance Status) < 70 étaient exclus de l'étude 307. Le rapport bénéfice-risque chez ces patients n'a pas été évalué.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (tmax de 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.
Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3.2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.
Distribution
Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (0.3 - 30 μg/ml, mésilate) (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).
Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6. Des liaisons comparables aux protéines plasmatiques (97% à 99%) sans dépendance aux concentrations de lenvatinib (0.2 à 1.2 μg/ml) ont été observées dans le plasma des patients insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux et de sujets présentant des caractéristiques identiques.
Métabolisme
Le lenvatinib est fortement métabolisé. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorobenzyle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation).
Élimination
La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2.5%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh), l'exposition au lenvatinib était respectivement de 119%, 107% et 180% de la valeur normale.
Insuffisance rénale
Les estimations de l'ASC0-inf, non lié chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min), modérée (ClCr 30-59 ml/min) et sévère (ClCr <30 ml/min) étaient respectivement de 54%, 129% et 184% par rapport aux volontaires sains. Aucune étude n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
Âge, sexe, poids, origine ethnique
L'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effets significatifs sur la clairance du lenvatinib.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, liés à ses effets pharmacologiques attendus et incluant: glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, dysplasie des incisives (chez le rat uniquement), anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Une élévation des taux de transaminase avec des signes d'hépatotoxicité a été de même observée chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été observée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.
Génotoxicité
Le lenvatinib n'a pas été génotoxique. Dans un test de mutagénicité bactérien (test d'Ames), le lenvatinib n'était pas mutagène in vitro. Le lenvatinib n'était pas clastogène dans le test du lymphome de souris in vitro et dans le test des micronoyaux in vivo sur des rats (à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg).
Carcinogénicité
Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires et ovariennes ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à une exposition de 11 à 15 fois (rat) ou de 0.6 à 7 fois (singe) celle de l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale recommandée chez l'homme. Ces résultats étaient réversibles à la fin d'une phase de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces animales.
Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fœtal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fœtus. À des doses de 1.0 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.
Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.03 mg/kg (environ 0.03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0.03 mg/kg. Des doses de 0.5 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.
Après l'administration de lenvatinib radiomarqué à des rates en lactation, la radioactivité liée au lenvatinib était environ deux fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.
Études de toxicité juvénile chez l'animal
Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1.2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 ºC. Conserver le médicament hors de portée des enfants et dans le blister original.
Préparation et administration de la suspension:
La suspension peut être préparée avec de l'eau, du jus de pomme ou du lait. Si elle est administrée par sonde d'alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l'eau. Placez le nombre de gélules correspondant à la dose prescrite (jusqu'à 5 gélules) dans un petit contenant (capacité d'environ 20 ml (4 cuillères à café)) ou dans une seringue pour administration orale (20 ml); ne cassez ou n'écrasez pas les gélules. Ajoutez 3 ml de liquide dans le contenant ou la seringue pour administration orale. Attendez 10 minutes que l'enveloppe (surface externe) de la gélule se dissolve, puis remuez ou agitez le mélange pendant 3 minutes jusqu'à ce que les gélules soient complètement dissoutes. Si une seringue pour administration orale est utilisée, remettez le capuchon sur la seringue, retirez le piston et utilisez une deuxième seringue ou un compte-gouttes étalonné pour ajouter le liquide dans la première seringue. Remettez le piston avant de mélanger. Administrez tout le contenu présent dans le contenant ou la seringue pour administration orale. La suspension doit être directement administrée du contenant à la bouche, de la seringue pour administration orale à la bouche ou par sonde d'alimentation. Ensuite, ajoutez 2 ml de liquide supplémentaire dans le contenant ou dans la seringue pour administration orale en utilisant une deuxième seringue ou un compte-gouttes. Faites tournoyer ou agitez le liquide, puis administrez-le. Répétez cette étape au moins deux fois et jusqu'à la disparition des résidus visibles pour s'assurer que la totalité du médicament est prise.
Remarque: la compatibilité a été confirmée pour les seringues en polypropylène et pour les sondes d'alimentation avec un diamètre d'au moins 5 French (sonde en polychlorure de vinyle ou en polyuréthane), d'au moins 6 French (sonde en silicone) et de 16 French maximum pour les sondes en polychlorure de vinyle, en polyuréthane ou en silicone.
Si la suspension de lenvatinib n'est pas utilisée au moment de la préparation, elle peut être conservée pendant 24 heures maximum, auquel cas elle doit l'être dans un contenant hermétique et réfrigérée à une température comprise entre 2-8 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la suspension doit être agitée pendant environ 30 secondes avant utilisation. Si elle n'est pas administrée dans les 24 heures, la suspension doit être jetée.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Ne pas ouvrir la capsule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la capsule.

Numéro d’autorisation

66085 (Swissmedic).

Présentation

Kisplyx 4 mg: 30 capsules [A]
Kisplyx 10 mg: 30 capsules [A]

Titulaire de l’autorisation

Eisai Pharma SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2023.

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