Propriétés/Effets

Code ATC:
L01EX08
Mécanisme d'action
Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET. Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal dirigé contre PD-1, qu'avec chacun des deux traitements en monothérapie.
L'association du lenvatinib et de l'évérolimus a montré une activité anti-angiogénique et antitumorale accrue, mise en évidence par des diminutions de la prolifération des cellules endothéliales humaines, de la formation de tubules, de la signalisation du VEGF in vitro et du volume tumoral dans des modèles murins de xénogreffe de cancer rénal humain supérieures à celles observées avec chaque médicament administré seul.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne des patients atteints de RCC en association avec le pembrolizumab
L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été évaluée dans le cadre de l'étude 307/Keynote-581, une étude multicentrique, randomisée en ouvert effectuée chez 1'069 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé avec un contingent à cellules claires, incluant d'autres composantes histologiques telles que des caractéristiques sarcomatoïdes et papillaires et traités en première ligne. Les patients ont été inclus indépendamment du statut de l'expression tumorale de PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active ou une autre affection nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée par région géographique (Amérique du Nord et Europe de l'Ouest versus le «reste du monde») et par groupe de pronostics selon la classification MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (favorable, intermédiaire, défavorable).
Les patients ont été affectés par randomisation à l'un des bras de traitement suivants: lenvatinib à la dose de 20 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec le pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 355) ou lenvatinib à la dose de 18 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec l'évérolimus à la dose de 5 mg par voie orale, une fois par jour (n = 357) ou sunitinib à la dose de 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines sans traitement (n = 357). Tous les patients du groupe de traitement lenvatinib plus pembrolizumab ont commencé le lenvatinib à la dose de 20 mg par voie orale, une fois par jour. Le délai médian jusqu'à la première réduction de la dose de lenvatinib était de 1.9 mois. La dose quotidienne moyenne médiane de lenvatinib était de 14 mg. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie, qui a été confirmée par le médecin investigateur et par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Radiologic Review Committee, IRC) selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1). La poursuite du traitement par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab était autorisée même au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST, dans la mesure où le patient était cliniquement stable et que l'investigateur jugeait qu'il continuait à tirer un bénéfice du traitement.
L'administration du pembrolizumab a été poursuivie pendant au maximum 24 mois; le traitement par le lenvatinib a pu toutefois aussi être poursuivi au-delà de 24 mois. L'évaluation du statut tumoral effectuée à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
La répartition des 355 patients du bras lenvatinib-pembrolizumab et des 357 patients du bras sunitinib dans les catégories de pronostic selon la classification du MSKCC était de 27% pour le pronostic favorable, de 64% pour le pronostic intermédiaire et 9% pour le pronostic défavorable; la répartition de ces patients dans les catégories de risque de l'IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) était de 33% pour le risque favorable, de 56% pour le risque intermédiaire et 10% pour le risque défavorable. Les caractéristiques du sous-groupe évalué ici avec un profil pronostique MSKCC intermédiaire/défavorable (259 patients dans le bras lenvatinib-pembrolizumab et 260 patients dans le bras sunitinib) étaient: âge médian de 62 ans (intervalle: 30 à 86 ans); 40% des patients avaient 65 ans ou plus, 75% des patients étaient des hommes; 76% des patients étaient blancs, 20% des patients étaient d'origine asiatique, 1% des patients étaient noirs et 1% des patients étaient d'autres origines ethniques; 21% et 78% des patients présentaient un KPS à l'inclusion de 70 à 80 ou de 90 à 100. 99 % des patients avaient une maladie métastatique et 1 % une maladie localement avancée. Les sites fréquents de métastases chez les patients étaient les poumons (71 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (30 %). Les caractéristiques à l'inclusion pour les sous-groupes IMDC à risque intermédiaire/défavorable (243 patients dans le bras lenvatinib-pembrolizumab et 229 patients dans le bras sunitinib) étaient comparables. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) basée sur les critères RECIST 1.1 et déterminée par l'IRC. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif (ORR). La durée médiane du traitement par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab était de 17.0 mois par rapport à 7.8 mois dans le cas du traitement par le sunitinib.
L'association de lenvatinib et de pembrolizumab a permis des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR, par rapport au sunitinib. L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab par rapport au sunitinib pour les patients présentant un risque intermédiaire/faible selon la classification MSKCC et l'IMDC est résumée ci-dessous.
Profil pronostique intermédiaire/défavorable selon la classification MSKCC (pour une durée de suivi de l'OS de 26.5 mois)
·PFS médiane: 22.1 mois (IC à 95%: 16.7; 27.6) versus 7.2 mois (5.6; 9.2), Hazard Ratio (HR, rapport de risque) 0.40 (IC à 95% 0.31; 0.52), p < 0.0001
·OS médiane: non atteinte, taux d'OS à 12 mois 88.6 % versus 75.0%, taux d'OS à 24 mois 74.4 % versus 64.1%, HR (0.63 (0.46; 0.87), p 0.0041
·ORR: 71.4% (IC à 95%: 65.9; 76.9) versus 29.2% (23.7; 34.8). La proportion de réponses complètes et partielles était de 15.1% et 56.4%, respectivement 3.5% et 25.8%.
Profil pronostique intermédiaire/défavorable IMDC (pour une durée de suivi de l'OS de 26.7 mois)
·PFS médiane: 22.1 mois (IC à 95%: 16.6; 27.6) versus 5.9 mois (5.6; 7.5), Hazard Ratio (HR) 0.36 (IC à 95% 0.28; 0.47), p < 0.0001
·OS médiane: non atteinte, taux d'OS à 12 mois88.7 % versus 73.4%, taux d'OS à 24 mois 74.4 % versus 61.1%, HR (0.58 (0.42; 0.80), p 0.0009
·ORR: 72.4% (IC à 95%: 66.8; 78.0) versus 28.8% (23.0; 34.7). La proportion de réponses complètes et partielles était de 14.0% et 58.4%, respectivement de 3.9% et 24.9%.
Traitement de première ligne, en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints d’un RCC non à cellules claires avancé/métastatique
L’étude Keynote-B61, une étude multicentrique à un seul bras, menée sans aveugle sur 160 patients présentant un RCC non à cellules claires avancé/métastatique a évalué l’efficacité du lenvatinib en association au pembrolizumab dans le cadre du traitement de première ligne. Les patients présentant une maladie auto-immune active, ainsi que ceux atteints d’une maladie nécessitant un traitement par immunosuppresseurs étaient exclus de la participation à l’étude. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d’expression de PD-L1 par la tumeur. Les patients ont reçu le lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour, associé au pembrolizumab 400 mg toutes les 6 semaines, pendant une durée allant jusqu’à 24 mois. Le traitement a été poursuivi jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie. Le traitement par le lenvatinib a pu être poursuivi au-delà des 24 mois; l’administration du pembrolizumab a toutefois cessé au bout de 24 mois maximum.
Les caractéristiques de la population de l’étude (158 patients traités) étaient les suivantes: âge médian 60 ans (fourchette: 24 à 87 ans), 71% de sexe masculin, 86% avec une peau claire, 8 % d’origine asiatique et 3 % de couleur de peau noire; 22% et 78% des patients présentaient un indice KPS à l’inclusion de 70, 80, 90 ou 100 respectivement. Les sous-types histologiques étaient 59% papillaire, 18% chromophobe, 4% translocation, 1% médullaire, 13% non classifié et 6% autres sous-types; la répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était comme suit: risque favorable 35%, risque intermédiaire 54% et risque défavorable 10%; les ganglions lymphatiques (65%), les poumons (35%), les os (30%) et le foie (21%) étaient les localisations fréquentes des métastases chez les patients. Le score PD-L1 CPS était ≥ 1 chez 94 patients (59%), < 1 chez 50 patients (32%) et inconnu chez 14 patients (9%).
Le principal paramètre de l’efficacité était le taux de réponse objective (ORR), selon l’évaluation centralisée, indépendante, en aveugle (BICR) sur la base de RECIST 1.1. Les paramètres d’efficacité secondaires incluaient la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (PFS) (selon la BICR sur la base de RECIST 1.1). La durée médiane de suivi était de 19.7 mois (fourchette: 0.7 à 27.6 mois). L’ORR était de 51 % (IC à 95%: 42.6; 58.7), 8% des patients ont montré une réponse complète et 42% une réponse partielle. La durée médiane de la réponse était de l’ordre de 19.5 mois (fourchette 1.5+, 23.5+). La survie médiane sans progression était de l’ordre de 18 mois (IC à 95%: 15.1; 22.1).
Patients atteints de RCC prétraités en association avec l'évérolimus
Une étude multicentrique randomisée, en ouvert a été menée pour déterminer la tolérance et l'efficacité du lenvatinib, administré seul ou en association avec l'évérolimus, chez des patients présentant un RCC inopérable avancé ou métastatique (étude 205). L'étude comportait une partie de phase Ib de recherche de dose et une partie de phase II. La partie de phase Ib a inclus 11 patients qui recevaient l'association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d'évérolimus. La partie de phase II a inclus 153 patients présentant un cancer du rein (RCC) non opérable avancé ou métastatique après un traitement ciblé anti-VEGF. Les critères d'inclusion étaient entre autres: confirmation histologique d'un cancer du rein à cellules claires prédominantes, signes radiologiques d'une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), traitement ciblé anti-VEGF antérieur et score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d'évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d'évérolimus. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d'hémoglobine (≤13 g/dl vs >13 g/dl pour les hommes et ≤11.5 g/dl vs >11.5 g/dl pour les femmes) et de la calcémie corrigée (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le groupe de traitement en association était de 13.6 mg de lenvatinib (75.4% de la dose prévue de 18 mg) et de 4.7 mg d'évérolimus (93.7% de la dose prévue de 5 mg).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité basée sur la réponse tumorale déterminée par le médecin-investigateur, était la survie sans progression (PFS) dans le bras lenvatinib plus évérolimus par rapport au bras évérolimus et dans le bras lenvatinib vs bras évérolimus. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient entre autres, la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif déterminé par le médecin-investigateur (ORR).
Sur les 153 patients randomisés, 73% étaient des hommes, l'âge médian était de 61 ans, 37% des patients avaient plus de 65 ans, 7% avaient plus de 75 ans et 97% étaient caucasiens. Des métastases étaient présentes chez 95% des patients et 5% présentaient un cancer avancé inopérable. Tous les patients avaient à l'inclusion un score ECOG de 0 (55%) ou de 1 (45%) avec une distribution comparable entre les 3 bras de traitement. Le score MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) dans le bras de traitement en association était favorable chez 24% des patients, intermédiaire chez 37% des patients et défavorable chez 39% des patients; dans le bras évérolimus, les pourcentages de patients étaient respectivement de 24%, 38% et 38%.
L'évaluation tumorale était basée sur les critères RECIST 1.1. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus, en comparaison avec le bras évérolimus, une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la PFS. La survie globale a été plus longue dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 25 mois) que dans le bras évérolimus (médiane 15 mois); cette tendance est restée inchangée jusqu'à la date prévue pour les analyses OS.
L'effet du traitement par l'association sur la PFS et l'ORR a également été corroboré par une revue en aveugle indépendante rétrospective des clichés d'imagerie. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 12.8 versus 5.6 mois) une amélioration statistiquement et cliniquement significative (hazard ratio [HR] = 0.45, [IC 95%: 0.26; 0.79], p = 0.003) par rapport au bras évérolimus. En termes de TRO, les résultats concordaient avec les évaluations du médecin-investigateur: 35.5% dans le bras lenvatinib plus évérolimus, avec une rémission complète et 17 rémissions partielles: aucun patient n'a présenté de réponse objective au traitement dans le bras évérolimus.
Statut de performance
Les patients présentant un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus étaient exclus de l'étude 205, les patients ayant un score KPS (Karnofsky Performance Status) < 70 étaient exclus de l'étude 307. Le rapport bénéfice-risque chez ces patients n'a pas été évalué.
Etudes pédiatriques
L’étude 216 a évalué la sécurité et l’efficacité du lenvatinib associé à l’évérolimus chez des patients pédiatriques (et jeunes adultes âgés de ≤ 21 ans) présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris des tumeurs du SNC. L’activité antitumorale et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre de l’étude 231 chez des enfants, adolescents et jeunes adultes âgés de 2 à ≤ 21 ans présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris un sarcome d’Ewing, un RMS et un GHG. L’efficacité du lenvatinib a été évaluée dans le cadre de l’étude 216 (64 patients) et de l’étude 231 (127 patients), mais elle n’a pas pu être mise en évidence, de sorte que l’utilisation du lenvatinib dans cette population ne bénéficie d’aucun soutien. (Pour les autres études pédiatriques, voir aussi l’information professionnelle de Lenvima.)