Mises en garde et précautions

Hypertension
L'hypertension est un effet indésirable connu du lenvatinib (voir section «Effets indésirables»). Dans l'étude RCC, une hypertension est survenue en moyenne après 4.9 semaines. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. La pression artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par lenvatinib et toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant la durée du traitement. Dès qu'un patient présente une pression artérielle systolique de ≥140 mm Hg ou diastolique de ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur devra être instauré (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.
Traitement antihypertenseur recommandé:

Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ont été associés à l'utilisation de lenvatinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Le traitement par lenvatinib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement rapide est nécessaire. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l'arrêt du traitement.
Protéinurie
Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlée régulièrement pour déterminer une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette de test urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Kisplyx doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.
Insuffisance rénale et défaillance rénale
Une insuffisance rénale et une défaillance rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une défaillance ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Insuffisance cardiaque
Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à la totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
Hépatotoxicité
Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (<1%) ont été rapportés. Les cas d'insuffisance hépatique ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En
cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hémorragies
Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains chez des patients traités par le lenvatinib qui présentaient des métastases cérébrales. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement avec Kisplyx peut être nécessaire.
Thromboembolies artérielles
Des cas de thromboembolie artérielle (incluant accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté après un événement thromboembolique artériel.
Survenue d'une fistule ou d'une perforation gastro-intestinale
Des fistules ou des perforations gastro-intestinales et leurs conséquences ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Des fistules (p.ex. fistules gastro-intestinales, bronchopleurales, trachéo-œsophagiennes, œsophagiennes, cutanées, pharyngées, fistules de l'appareil génital féminin) ont été observées dans des études cliniques réalisées avec le lenvatinib et après sa mise sur le marché. De plus, un pneumothorax avec et sans signe clair de fistule bronchopleurale a également été rapporté. Certains rapports de perforations gastro-intestinales, de fistules et de pneumothorax étaient associés à une régression ou une nécrose tumorale. Dans la majorité des cas, les fistules et les perforations gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de fistule ou de perforation gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
Dysfonctionnement thyroïdien et troubles de la suppression de la thyréostimuline (TSH)
Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib et régulièrement pendant le traitement en vérifiant les taux de T3, T4 et TSH. L'hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale habituelle afin de maintenir l'euthyroïdie.
Troubles de la cicatrisation
Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets du lenvatinib sur la cicatrisation. Des troubles de la cicatrisation, comprenant la formation de fistules et la déhiscence de plaies, ont été observés chez des patients sous lenvatinib. L'administration de lenvatinib doit être interrompue au moins 6 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. L'expérience clinique concernant la reprise du traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de poursuivre le traitement par le lenvatinib doit être prise après l'évaluation clinique de la cicatrisation.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été observés chez des patients traités par lenvatinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les interventions dentaires invasives sont un facteur de risque connu pour le développement d'une ostéonécrose de la mâchoire. Avant d'initier un traitement par lenvatinib, il convient d'envisager un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés. Pendant le traitement par lenvatinib, les patients devraient faire l'objet d'une surveillance dentaire régulière et recevoir une formation en termes d'hygiène buccale. Les interventions dentaires invasives doivent être évitées pendant le traitement par lenvatinib. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de préparations qui sont associées à une ostéonécrose de la mâchoire, telles que les bisphosphonates et le dénosumab.
Contraceptifs oraux
On ne sait pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire non hormonale. On ignore si le lenvatinib augmente le risque d'événements thromboemboliques lorsqu'il est administré en association avec les contraceptifs oraux.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la prise de Kisplyx et la poursuivre pendant un mois après l'arrêt du traitement.
Poids inférieur à 60 kg
Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).
Origine ethnique
L'incidence d'œdème périphérique, d'hypertension, de fatigue, d'EPP, de protéinurie, de thrombopénie et d'augmentation du taux sanguin de TSH était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens.
Patients âgés
Le lenvatinib doit être utilisé avec prudence chez les patients de plus de 75 ans, car ils ont montré une tolérance plus faible.
Patients pédiatriques
La sécurité et l’efficacité du lenvatinib chez les enfants et adolescents âgés de 2 ans à < 18 ans n’ont pas encore été établies. Dans les études pédiatriques 216 et 231, le profil général de sécurité du lenvatinib, administré en monothérapie ou en association avec l’évérolimus, correspondait à celui observé chez les adultes traités par lenvatinib. Une fréquence de pneumothorax plus élevée a été rapportée chez les patients présentant un ostéosarcome récidivant/réfractaire, que chez les adultes atteints d’un CTD, d’un CHC, d’un CCR et d’un CE (voir aussi l’information professionnelle de Lenvima).