Effets indésirablesLe profil de sécurité du lenvatinib se base sur les données groupées de 497 patients atteints de RCC, qui ont été traités entre autres dans le cadre de l'étude 307/Keynote-581 par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab, de 62 patients atteints de RCC qui ont été traités dans le cadre de l'étude 205 par le lenvatinib en association avec l'évérolimus et de 458 patients atteints de DTC et 496 patients atteints de CHC qui ont été traités par le lenvatinib en monothérapie.
Lenvatinib en association avec le pembrolizumab dans le traitement du RCC
Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab se base sur les données de 497 patients atteints de RCC. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée (61.8%), hypertension (51.5%), fatigue (47.1%), hypothyroïdie (45.1%), diminution de l'appétit (42.1%), nausées (39.6%), stomatite (36.6%), protéinurie (33.0%), dysphonie (32.8%) et arthralgie (32.4%). L'événement thromboembolique artériel le plus fréquent dans le groupe traité par le lenvatinib et le pembrolizumab était l'infarctus du myocarde (3.2 %).
Les effets indésirables sévères (grade ≥3) les plus fréquents étaient (≥5%) étaient: hypertension (26.2%), augmentation de la lipase (12.9%), diarrhée (9.5%), protéinurie (8.0%), augmentation de l'amylase (7.6%), perte de poids (7.2%) et fatigue (5.2%). Une tolérance réduite/une toxicité plus élevée a été mise en évidence avec le lenvatinib chez les patients âgés de plus de 75 ans. Chez les patients, chez lesquels, la dose a été réduite en raison d'événements indésirables, aucun effet défavorable sur l'efficacité du médicament n'a été constaté.
Des ajustements posologiques (interruptions, réductions de dose) du traitement par le lenvatinib, le pembrolizumab ou les deux en raison d'effets indésirables ont été effectués chez 80.1% des patients; le traitement par le lenvatinib a été interrompu chez 75.3% des patients et l'administration des deux médicaments chez 38.6% des patients. La dose de lenvatinib a été réduite chez 68.4% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) ayant entraîné une réduction de la dose de lenvatinib ou une interruption du traitement étaient: diarrhée (25.6%), hypertension (16.1%), protéinurie (13.7%), fatigue (13.1%), appétit réduit (10.9%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (10.7%), nausées (9.7%), asthénie (6.6%), stomatite (6.2%), augmentation de la lipase (5.6%) et vomissements (5.6%).
Un arrêt du lenvatinib, du pembrolizumab ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable est survenu chez 33.4 % des patients:. 23.7 %, pour le lenvatinib et 12.9 % pour les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt du lenvatinib, du pembrolizumab ou des deux étaient: infarctus du myocarde (2.4%), diarrhée (2.0%), protéinurie (1.8%) et éruption cutanée (1.4%). Les effets indésirables ayant entraîné le plus souvent (≥1%) un arrêt du lenvatinib étaient: infarctus du myocarde (2.2%), protéinurie (1.8%) et diarrhée (1.0%). Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab pour des informations concernant l'arrêt du pembrolizumab.
Lenvatinib en association avec l'évérolimus dans le traitement du RCC
Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec l'évérolimus est basé sur les données de 62 patients, permettant seulement la caractérisation des effets indésirables fréquents chez les patients atteints de RCC. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données de sécurité combinées de 62 patients atteints de RCC et de 458 patients atteints d'un cancer de la thyroïde (DTC) (voir également l'Information professionnelle de Lenvima).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études sur les RCC et DTC (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée, hypertension, fatigue, perte d'appétit, perte de poids, vomissements, nausées, protéinurie, stomatite, céphalées, dysphonie, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), œdème périphérique et hypercholestérolémie. L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester à une période précoce du traitement par le lenvatinib.
Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et troubles de la fonction rénale (11.3%), thromboembolie artérielle (3.9%)*, défaillance cardiaque (1.6%), hémorragies cérébrales (1.6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0.7%)*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [SLPR] (0.2%)* et insuffisance hépatique (0.2%)*. [*: fréquence dans la population de patients souffrant de DTC].
Dans la population de l'étude sur les RCC, des effets indésirables ont entraîné une réduction posologique chez 67.7% des patients et un arrêt du traitement chez 29.0% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) qui ont entraîné une réduction posologique dans le groupe traité par le lenvatinib plus évérolimus étaient: diarrhée (21.0%), thrombopénie (6.5%) et vomissements (6.5%).
Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec l'association lenvatinib et pembrolizumab par rapport au lenvatinib en monothérapie étaient: hypothyroïdie (y compris THS sanguine augmentée), hypercholestérolémie, diarrhée, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, éruption cutanée (y compris éruption maculopapuleuse) et augmentation de la créatinine sanguine.
Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment avec le traitement en association de lenvatinib et d'évérolimus par rapport au lenvatinib en monothérapie sont: hypothyroïdie (y compris augmentation du taux de thyréostimuline), hypercholestérolémie et diarrhées sévères.
Dans les études sur les DTC et les RCC, des effets indésirables similaires ont été observés.
Effets indésirables du lenvatinib dans les études sur les RCC, DTC et les HCC (Kisplyx n'est pas autorisé pour les DTC et les HCC):
Les indications de fréquences des effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques se basent sur les fréquences des événements indésirables imputables à toute cause. Cela signifie qu'une partie des événements enregistrés comme étant des effets indésirables donnés pourraient être imputables à d'autres causes que le médicament, par exemple la maladie sous-jacente, d'autre(s) médicaments(s) ou des causes indépendantes des facteurs mentionnés. La classification est effectuée selon la fréquence observée la plus élevée, indépendamment de l'indication et de l'étude.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: (≥1/10), fréquent: (≥1/100, <1/10), occasionnel: (≥1/1'000, <1/100).
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Fréquence
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Monothérapie ou association avec l'évérolimus
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Association avec le pembrolizumab
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Infections et infestations
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très fréquent
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Infection urinaire (10.5%)
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fréquent
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Infection des voies urinaires
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occasionnel
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Abcès périnéal
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Abcès périnéal
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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très fréquent
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Thrombopénie* (28.5%), leucopénie* (12.5%), neutropénie* (13.1%)
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fréquent
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Lymphopéniea
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Lymphopéniea, thrombopéniea, leucopéniea, neutropénie
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occasionnel
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Infarctus splénique
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Affections endocriniennes
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très fréquent
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Hypothyroïdie* (24.2%), TSH sanguine augmentée* (11.3%)
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Hypothyroïdie* (45.1%), TSH sanguine augmentée (10.5%)
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fréquent
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Hyperthyroïdie§ Insuffisance surrénale
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occasionnel
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Insuffisance surrénale
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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très fréquent
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Diminution de l'appétit‡ (53.7%), perte de poids (52.6%)‡, hypercholestérolémie*, b (35.5%), hypocalcémie (12.9%), déshydratation (12.9%), hypokaliémie (10.0%)
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Diminution de l'appétit (42.1%), perte de poids (29.6%), hypercholestérolémieb (12.7%)
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fréquent
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Hypomagnésémieb
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Hypocalcémie, hypokaliémie, déshydratation, hypomagnésémieb
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Affections psychiatriques
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très fréquent
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Insomnie (16.1%)
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Insomnie (11.5%)
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Affections du système nerveux
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très fréquent
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Céphalées (35.8%), dysgueusie (16.8%), vertiges (16.2%)
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Céphalées (24.5%), dysgueusie (12.7%), vertiges (12.3%)
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fréquent
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Accident vasculaire cérébral
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occasionnel
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Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, monoparésie, accident ischémique transitoire
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Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral
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Affections cardiaques
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fréquent
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Infarctus du myocarde**, c, insuffisance cardiaque, intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée
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Infarctus du myocarde **, c, intervalle QT prolongé à l'ECG
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occasionnel
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Insuffisance cardiaque**, diminution de la fraction d'éjection
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Affections vasculaires
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très fréquent
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Hypertension‡e (70.1%), hémorragies**, d (40.4%), hypotension (11.1%)
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Hypertension**, e (52.1%), hémorragies**, d (29.4%)
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fréquent
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Hypotension
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occasionnel
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microangiopathie thrombotique
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indéterminée
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Anévrismes et dissections artérielles, microangiopathie thrombotique
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Anévrismes et dissections artérielles**
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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très fréquent
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Dysphonie (35.6%), toux (37.1%)
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Dysphonie (32.8%) toux (27.4%)
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fréquent
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Embolie pulmonaire**
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Embolie pulmonaire**
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occasionnel
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Pneumothorax#
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Affections gastro-intestinales
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très fréquent
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Diarrhée (80.6%), vomissements (48.4%), nausées (45.2%), inflammations buccalesg (43.5%), douleurs abdominales f (37.1%), constipation (25.6%), douleurs buccalesh (24.5%), sécheresse buccale (16.6%), dyspepsie (16.1%)
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Diarrhée (61.8%), inflammations buccalesg (39.0%), nausées (29.6%), douleurs abdominalesf (29.6%), vomissements (27.2%), constipation (26.6%), amylase augmentée (16.3%), lipase augmentée (15.5%), douleurs buccalesh (15.1%), dyspepsie (11.7%), sécheresse buccale (11.1%)
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fréquent
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Fistule anale, flatulence
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Pancréatitei, flatulence
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occasionnel
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Pancréatite, colite
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Fistule anale, colite
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Affections hépatobiliaires
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très fréquent
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Bilirubinémie augmentée *,‡ (16.5%), hypoalbuminémie (12.1%), alanine-aminotransférase augmentée* (11.1%), aspartate aminotransférase augmentée* (13.7%)
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Alanine-aminotransférase augmentée (11.9%), aspartate aminotransférase augmentée* (11.1%)
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fréquent
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Insuffisance hépatique**, k, encéphalopathie hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, trouble de la fonction hépatique, gamma-glutamyltransférase augmentéek
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Cholécystite, troubles de la fonction hépatique, hypoalbuminémie, bilirubinémie augmentéej, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentéek
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occasionnel
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Atteinte hépatocellulaire/hépatitem
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Insuffisance hépatique**, k, encéphalopathie hépatiquel, atteinte hépatocellulaire/hépatitem
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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très fréquent
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Érythrodysesthésie palmo-plantaire‡ (34.1%), rash (22.6%), alopécie (13.3%)
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Érythrodysesthésie palmo-plantaire (29.0%), rash (23.9%)
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fréquent
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Hyperkératose
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Affections musculo-squelettiques et systémiques
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très fréquent
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Arthralgie (30.8%), dorsalgie (24.2%), myalgie (19.7%), douleurs des extrémités (18.1%), douleur musculo-squelettique (17.5%)
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Arthralgie (32.4%), dorsalgie (17.7%), myalgie (15.3%), douleurs des extrémités (13.9%), douleur musculo-squelettique (13.5%)
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occasionnel
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Ostéonécrose de la mâchoire
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Affections du rein et des voies urinaires
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très fréquent
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Protéinurie ‡ (38.9%)
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Protéinurie (33.0%), créatininémie augmentée ** (14.9%)
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fréquent
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Insuffisance rénale**, j, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée
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Insuffisance rénale, urée sanguine augmentée
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occasionnel
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Syndrome néphrotique#
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Troubles de la fonction rénale, syndrome néphrotique
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration
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très fréquent
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Fatigue (59.7%), œdème périphérique (33.9%), asthénie (25.1%),
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Fatigue (47.1%), asthénie (16.9%), œdème périphérique (13.5%)
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fréquent
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Malaise
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Malaise
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occasionnel
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Troubles de la cicatrisation#
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Troubles de la cicatrisation, fistules non gastro-intestinaleso
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Fréquence inconnue
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Fistules non gastro-intestinales #, o
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*: Ces effets indésirables sont plus fréquemment observés avec le traitement en association qu'avec le lenvatinib en monothérapie.
**: Inclut les cas d'issue fatale.
‡: Fréquence de la population de patients souffrant de DTC
#: Données provenant de la surveillance du marché et des études cliniques
§: Observée uniquement en association avec le pembrolizumab, mais pas avec Kisplyx en monothérapie
Les termes suivants ont été combinés:
a: Le terme thrombopénie inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme lymphopénie inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée. Le terme neutropénie inclut neutropénie et numération de neutrophiles diminuée. Le terme leucopénie inclut leucopénie et numération de globules blancs diminuée.
b: Le terme hypomagnésémie inclut hypomagnésémie et magnésémie diminuée. Le terme hypercholestérolémie inclut hypercholestérolémie et cholestérolémie augmentée
c: Le terme infarctus du myocarde inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.
d: Le terme hémorragie inclut: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine, hématome, hémorragie vaginale, hémorragie conjonctivale, hémorragie hémorroïdale, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie laryngée, ecchymose, tendance ecchymotique, hémorragie postopératoire, purpura, hémorragie cutanée, rupture d'anévrisme, hémorragie artérielle, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastroduodénite hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, méléna, métrorragies, saignement du lit de l'ongle, hémothorax, hémorragie post-ménopausique, rectite hémorragique, hématome du rein, hémorragie splénique, hémorragies linéaires sous-unguéales, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie trachéale et hémorragie tumorale.
e: Le terme hypertension inclut: hypertension, crise aiguë d'hypertension, pression artérielle diastolique augmentée et pression artérielle augmentée.
f: Le terme douleurs gastro-intestinales et abdominales inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.
g: Le terme inflammation buccale inclut: ulcère aphteux, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite.
h: Le terme douleur buccale inclut: douleur buccale, glossodynie et douleur oropharyngée.
i: Le terme pancréatite inclut pancréatite et pancréatite aiguë.
j: Le terme bilirubinémie augmentée inclut hyperbilirubinémie, bilirubine sanguine augmentée, ictère et bilirubine conjuguée augmentée. Le terme hypoalbuminémie inclut hypoalbuminémie et albumine sanguine diminuée.
k: Le terme insuffisance hépatique inclut insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë et insuffisance hépatique chronique.
l: Le terme encéphalopathie hépatique inclut encéphalopathie hépatique, coma hépatique, encéphalopathie métabolique et encéphalopathie.
m: Le terme atteinte hépatocellulaire et hépatite incluent atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.
n: Le terme insuffisance rénale inclut insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
o: Le terme fistules non gastro-intestinales inclut les fistules touchant des régions du corps autres que l'estomac et l'intestin, par ex. les fistules trachéales, les fistules œsophagiennes, les fistules cutanées et les fistules de l'appareil génital féminin.
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L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
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