Propriétés/Effets

Code ATC :
A16AB13
Mécanisme d’action
L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés, composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du déca aspartate.
Hypophosphatasie
L’hypophosphatasie est une maladie génétique rare, sévère et potentiellement fatale causée par une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique. L’hypophosphatasie est responsable de nombreuses manifestations osseuses incluant rachitisme/ostéomalacie, troubles du métabolisme phosphocalcique, troubles de la croissance et de la mobilité, insuffisance respiratoire pouvant nécessiter une ventilation mécanique et des crises convulsives répondant à la vitamine B6.
Mécanisme d’action
L’asfotase alfa, une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate possédant une activité enzymatique, favorise la minéralisation du squelette chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
Pharmacodynamique
Voir « Mécanisme d’action »
Efficacité clinique
Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants : élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphyso-métaphysaire, ostéopénie, calcifications « en pop-corn » diaphyso-métaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit : 3 = aggravation sévère, 2 = aggravation modérée, 1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasi complète ou complète. Dans chaque étude, des paramètres importants supplémentaires ont été définis, comme indiqué dans chaque cas.
Étude ENB-006-09/ENB-008-10
L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert, randomisée concernant la posologie. Treize patients ont été inclus dans l'étude dont 12 ont terminé l'étude et 1 l'a interrompue (interruption précoce de l'étude en raison d'une intervention élective pré-programmée pour une scoliose). À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 76 mois en moyenne (6,3 ans) (1 à 79 mois). Cinq patients ont présenté des symptômes d'hypophosphatasie avant l’âge de 6 mois, et 8 patients après l'âge de 6 mois. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude et de 10 à 18 ans à la fin de l'étude. Neuf patients étaient âgés de 13 à 17 ans pendant l'étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
Effets de l’asfotase alfa sur l’aspect radiologique
Chez la majorité des patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 ou +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
Biopsie osseuse
La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde :
-L’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) m lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) m à la semaine 24.
-Le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24.
-Le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24.
Croissance
La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des « Centers for Disease Control and Prevention », États-Unis.
Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa, 11 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Un patient sur 13 n’a pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
Chez les témoins historiques, 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
Étude ENB-002-08/ENB-003-08
L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et 10 patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels 9 patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI C à la semaine 24 :
Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez 4 patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. Lors de la dernière évaluation (n = 10, dont 9 patients traités pendant au moins 72 mois), les améliorations des scores Z médians par rapport à l’inclusion étaient de 1,93 pour la longueur/taille et de 2,43 pour le poids corporel. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
Étude ENB-010-10
L’étude ENB-010-10 était une étude en ouvert, contrôlée, menée chez 69 patients âgés de 1 jour à 72 mois et atteints de la forme périnatale/infantile de l’hypophosphatasie. L’âge moyen lors de l’apparition des signes/symptômes était de 1,49 mois. Les patients ont reçu STRENSIQ à la dose de 6 mg/kg par semaine pendant les 4 premières semaines. Tous les patients ont commencé l’étude à la dose de 6 mg/kg d’asfotase alfa par semaine. La dose d’asfotase alfa a été augmentée chez 11 patients au cours de l’étude. Chez 9 de ces 11 patients, la dose a été augmentée dans le but précis d’améliorer la réponse clinique. Trente-huit patients ont été traités pendant au moins 2 ans (24 mois) et 6 patients ont été traités pendant au moins 5 ans (60 mois).
À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation « Radiographic Global Impression of Change » ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
La taille, le poids et le périmètre crânien étaient tracés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), États-Unis. Au total, 24 patients sur 69 (35 %) présentaient un rattrapage statural apparent et 32 patients sur 69 (46 %) présentaient un rattrapage pondéral apparent objectivé par le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Quarante patients sur 69 et 32 patients sur 69 n’ont pas présenté de rattrapage apparent respectivement de la taille et du poids. Chez 4 patients, les données étaient insuffisantes pour se permettre de statuer et chez 1 patient, elles ne permettaient pas de conclure avec certitude.
Étude ENB-009-10
L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, randomisée. Les patients ont été randomisés dans un groupe de traitement durant la période de traitement principale. Dix-neuf patients ont été inclus, 14 ont terminé l'étude et 5 ont interrompu l'étude plus tôt que prévu. À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 60 mois en moyenne (24 à 68 mois). Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 17 ans chez 14 patients et après l’âge de 18 ans chez 1 patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion et de 17 à 72 ans à la fin de l'étude. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les résultats obtenus à partir des biopsies osseuses bilatérales de la crête trans-iliaque.
Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa. Les conclusions suivantes ont été tirées :
groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24.
groupe asfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48.
groupe asfotase alfa 0,5 mg/kg/jour (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 257 (146) jours lors de l’inclusion et de 130 (142) jours à la semaine 48.
Ventilation mécanique
L'évaluation de la fonction respiratoire était un critère secondaire clé dans les études des patients atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie. L’histoire naturelle des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie semble indiquer que la mortalité est élevée lorsqu’une ventilation mécanique est nécessaire.
Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB- 010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation : de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.