Composition

Principes actifs
Asfotase alfa produite par la technologie de l’ADN recombinant sur culture de cellules mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, CHO).
Excipients :
Chlorure de sodium
Phosphate disodique 7 H2O
Phosphate monosodique 1 H2O
Eau pour solution injectable

Indications/Possibilités d’emploi

Strensiq est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients atteints d’hypophosphatasie dont les premiers signes sont apparus dans l’enfance et l’adolescence, pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients présentant des maladies métaboliques ou osseuses.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
·Posologie
Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie sous-cutanée trois fois par semaine ou de 1 &mg/kg par voie sous-cutanée six fois par semaine.
Se reporter au tableau de la posologie ci-dessous pour des informations plus détaillées.

·Instructions posologiques particulières
Troubles de la fonction rénale ou hépatique
La sécurité et l’efficacité de Strensiq chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées. C’est pourquoi, aucun schéma posologique spécifique ne peut être recommandé chez ces patients.
Patients adultes
Les données d’efficacité et de sécurité chez les patients atteints d’hypophosphatasie âgés de plus de 18 ans sont limitées.
Patients âgés
Il n’existe pas de données indiquant que des précautions particulières doivent être prises en cas d’administration de Strensiq chez des patients âgés.
·Mode d’administration
Strensiq doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Il n’est pas destiné à être injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Le volume maximal de solution par injection ne doit pas excéder 1 ml. Si un volume supérieur à 1 ml est nécessaire, plusieurs injections peuvent être effectuées simultanément.
Strensiq doit être administré à l’aide de seringues et aiguilles stériles à usage unique. Le volume des seringues doit être suffisamment faible pour que la dose prescrite puisse être prélevée à partir du flacon avec une exactitude acceptable.
Les sites d’injection doivent être alternés et surveillés attentivement pour détecter des signes de réactions éventuelles.
Les patients ne peuvent s’auto-injecter le médicament qu’après avoir été correctement formés aux procédures d’administration.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ». Une hypersensibilité sévère ou menaçant le pronostic vital à la substance active ou à l’un des excipients est une contre-indication à la réintroduction de ce médicament si l’hypersensibilité ne peut être contrôlée.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus de 1 an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, des nausées, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, une éruption cutanée, un prurit et une hypoesthésie buccale En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
Les risques et les bénéfices de la réadministration de Strensiq chez des patients ayant présenté une réaction sévère doivent être évalués en prenant en compte les autres facteurs susceptibles de contribuer au risque de réaction d’hypersensibilité, tels qu’une infection concomitante et/ou l’utilisation d’antibiotiques. S’il est décidé de réadministrer le médicament, la réintroduction doit se faire sous surveillance médicale et l’utilisation d’un traitement médicamenteux préalable approprié doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de détecter la réapparition de signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
Le médecin traitant doit déterminer la nécessité d’une surveillance lors des administrations ultérieures du médicament et le besoin d’un traitement d’urgence dans le cadre de soins ambulatoires.
Une hypersensibilité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital est une contre-indication à la réintroduction de ce médicament si l’hypersensibilité ne peut être contrôlée.
Réactions au site d’injection
L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, éruption cutanée, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives. Le changement de site d'injection peut contribuer à minimiser ces réactions. Au cours des études cliniques, chez la majorité des patients présentant une réaction au site d’injection, le premier épisode s’est produit dans les 12 premières semaines de traitement par l’asfotase alfa Certains patients ont continué à présenter des réactions au site d’injection jusqu’à un an ou plus après l’instauration du traitement par l’asfotase alfa.
L’administration de Strensiq doit être interrompue chez tout patient présentant des réactions sévères à l’injection et un traitement médical approprié doit être administré.
Lipodystrophie
Des cas de lipodystrophie localisée, notamment de lipoatrophie et de lipohypertrophie, aux sites d’injection ont été rapportés après plusieurs mois de traitement chez les patients recevant Strensiq dans les études cliniques (voir rubrique « Effets indésirables »). Il est recommandé aux patients d’utiliser une technique d'injection correcte et d’alterner les sites d'injection (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
Craniosynostose
Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), ou l’aggravation d’une craniosynostose préexistante et l'apparition d'une malformation d'Arnold Chiari, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Une craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
Calcifications ectopiques
Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique et une échographie rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
Concentrations sériques en parathormone et en calcium
Les concentrations sériques en parathormone peuvent augmenter chez les patients atteints d’hypophosphatasie traités par l’asfotase alfa, plus particulièrement au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est, par conséquent, recommandé de surveiller les concentrations sériques en parathormone et la calcémie chez les patients traités par l’asfotase alfa. Le cas échéant, une supplémentation en calcium et en vitamine D orale peut s’avérer nécessaire.
Prise de poids excessive
Les patients peuvent présenter une prise de poids excessive. Une surveillance du régime alimentaire est recommandée.
Excipients :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’asfotase alfa. D’après sa structure et sa pharmacocinétique, il est peu probable que l’asfotase alfa affecte le métabolisme lié au cytochrome P450.
L’asfotase alfa contient un domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu spécifique. L’administration de l’asfotase alfa interférera avec le dosage de routine de la phosphatase alcaline sérique par les laboratoires hospitaliers, en générant des valeurs d’activité de phosphatase alcaline sérique de plusieurs milliers d’unités par litre. Les résultats d’activité de l’asfotase alfa ne doivent pas être comparés à ceux de l’activité de la phosphatase alcaline sérique en raison des caractéristiques différentes des deux enzymes.
La phosphatase alcaline (PA) est utilisée comme réactif de détection dans de nombreux dosages de routine. La présence d’asfotase alfa dans les échantillons biologiques peut entraîner l’obtention de valeurs s'écartant de la norme.
Le médecin traitant doit signaler au laboratoire d’analyses que le patient est traité par un médicament qui peut modifier les taux de PA. D’autres méthodes (n’utilisant pas un système de marqueur conjugué à la PA) peuvent être envisagées chez les patients traités par Strensiq.

Grossesse, allaitement

Grossesse :
Les données concernant l’utilisation de l’asfotase alfa chez la femme enceinte sont insuffisantes.
Après administrations répétées par voie sous-cutanée de doses dans l’intervalle thérapeutique (> 0,5 mg/kg) chez des souris en gestation, les concentrations d’asfotase alfa ont été quantifiables chez les fœtus pour toutes les doses testées, ce qui semble indiquer que l’asfotase alfa traverse la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement :
Les données concernant l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel sont insuffisantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’asfotase alfa. Il convient de prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études précliniques de fertilité réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité et sur le développement embryonnaire et fœtal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Strensiq n’a aucune influence (ou une influence négligeable) sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les données de sécurité soumises correspondent aux données d’exposition de 112 patients atteints de la forme périnatale/infantile (n = 89), juvénile (n = 22) ou adulte (n = 1) de l’hypophosphatasie (l’âge à l’inclusion allait de 1 jour à 66,5 ans) traités par l’asfotase alfa, avec une durée de traitement comprise entre 1 jour et 391,9 semaines [7,5 ans]). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des effets indésirables liés à l’injection. La majorité de ces réactions étaient non graves et d’intensité légère à modérée. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont été rapportés au cours des études cliniques.
Les effets indésirables ont été observés dans des études cliniques. Les effets indésirables suivants observés avec l’asfotase alfa sont listés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Affections du système immunitaire
Fréquent : réactions anaphylactoïdes, hypersensibilité
Infections et infestations
Fréquent : cellulite au site d’injection.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : tendance ecchymotique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Hypocalcémie
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées.
Affections vasculaires
Fréquent : bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : hypoesthésie buccale, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : érythème.
Fréquent : coloration anormale de la peau, troubles cutanés (vergetures).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : néphrolithiase
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent : extrémités douloureuses.
Fréquent : myalgies.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité.
Fréquent : frissons.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent : contusion
Fréquent : cicatrice
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d’injection
Les réactions au site d’injection (incluant atrophie, abcès, érythème, coloration anormale, douleur, prurit, macule, gonflement, contusion, ecchymose, lipodystrophie (lipoatrophie ou lipohypertrophie), induration, nodule, éruption cutanée, papule, hématome, inflammation, urticaire, calcification, chaleur, hémorragie, cellulite, cicatrice, tuméfaction, extravasation, exfoliation et vésicules) sont les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 74 % des patients dans les études cliniques. La plupart des réactions au site d’injection ont été légères et spontanément résolutives et, dans la majorité des cas (> 99 %), elles ont été rapportées comme étant non graves.
Un patient est sorti de l’étude en raison d’une hypersensibilité au site d’injection.
Hypersensibilité
Les réactions d’hypersensibilité comprennent : érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, éruption cutanée, prurit, irritabilité, nausées, vomissements, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, toux, et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont également été rapportés et étaient associés à des signes et symptômes de difficultés respiratoires, de sensation d’étouffement, d’œdème périorbitaire et de sensations vertigineuses.
Immunogénicité
Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 109 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données sur les anticorps après l’inclusion sont disponibles, 97 (89,0 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti médicament à un certain moment après le début du traitement par Strensiq. Sur ces 97 patients, 55 (56,7 %) présentaient également des anticorps neutralisants à un certain moment après le début du traitement. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité. Les données issues de cas rapportés depuis la commercialisation semblent toutefois indiquer que le développement d’anticorps peut avoir un effet sur l’efficacité clinique.
Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. Certains patients ayant été testés positifs pour les anticorps dirigés contre le médicament ont présenté des réactions au site d’injection et/ou des réactions d’hypersensibilité. Cependant, au cours des études, il n’a pas été observé de tendance claire dans la fréquence de ces réactions au cours du temps entre les patients ayant été positifs pour les anticorps anti-médicament à un certain moment et les patients qui demeuraient négatifs pour les anticorps anti-médicament pendant toute la durée de l’étude.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC :
A16AB13
Mécanisme d’action
L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés, composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du déca aspartate.
Hypophosphatasie
L’hypophosphatasie est une maladie génétique rare, sévère et potentiellement fatale causée par une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique. L’hypophosphatasie est responsable de nombreuses manifestations osseuses incluant rachitisme/ostéomalacie, troubles du métabolisme phosphocalcique, troubles de la croissance et de la mobilité, insuffisance respiratoire pouvant nécessiter une ventilation mécanique et des crises convulsives répondant à la vitamine B6.
Mécanisme d’action
L’asfotase alfa, une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate possédant une activité enzymatique, favorise la minéralisation du squelette chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
Pharmacodynamique
Voir « Mécanisme d’action »
Efficacité clinique
Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants : élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphyso-métaphysaire, ostéopénie, calcifications « en pop-corn » diaphyso-métaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit : 3 = aggravation sévère, 2 = aggravation modérée, 1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasi complète ou complète. Dans chaque étude, des paramètres importants supplémentaires ont été définis, comme indiqué dans chaque cas.
Étude ENB-006-09/ENB-008-10
L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert, randomisée concernant la posologie. Treize patients ont été inclus dans l'étude dont 12 ont terminé l'étude et 1 l'a interrompue (interruption précoce de l'étude en raison d'une intervention élective pré-programmée pour une scoliose). À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 76 mois en moyenne (6,3 ans) (1 à 79 mois). Cinq patients ont présenté des symptômes d'hypophosphatasie avant l’âge de 6 mois, et 8 patients après l'âge de 6 mois. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude et de 10 à 18 ans à la fin de l'étude. Neuf patients étaient âgés de 13 à 17 ans pendant l'étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
Effets de l’asfotase alfa sur l’aspect radiologique
Chez la majorité des patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 ou +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
Biopsie osseuse
La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde :
-L’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) m lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) m à la semaine 24.
-Le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24.
-Le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24.
Croissance
La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des « Centers for Disease Control and Prevention », États-Unis.
Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa, 11 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Un patient sur 13 n’a pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
Chez les témoins historiques, 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
Étude ENB-002-08/ENB-003-08
L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et 10 patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels 9 patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI C à la semaine 24 :
Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez 4 patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. Lors de la dernière évaluation (n = 10, dont 9 patients traités pendant au moins 72 mois), les améliorations des scores Z médians par rapport à l’inclusion étaient de 1,93 pour la longueur/taille et de 2,43 pour le poids corporel. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
Étude ENB-010-10
L’étude ENB-010-10 était une étude en ouvert, contrôlée, menée chez 69 patients âgés de 1 jour à 72 mois et atteints de la forme périnatale/infantile de l’hypophosphatasie. L’âge moyen lors de l’apparition des signes/symptômes était de 1,49 mois. Les patients ont reçu STRENSIQ à la dose de 6 mg/kg par semaine pendant les 4 premières semaines. Tous les patients ont commencé l’étude à la dose de 6 mg/kg d’asfotase alfa par semaine. La dose d’asfotase alfa a été augmentée chez 11 patients au cours de l’étude. Chez 9 de ces 11 patients, la dose a été augmentée dans le but précis d’améliorer la réponse clinique. Trente-huit patients ont été traités pendant au moins 2 ans (24 mois) et 6 patients ont été traités pendant au moins 5 ans (60 mois).
À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation « Radiographic Global Impression of Change » ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
La taille, le poids et le périmètre crânien étaient tracés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), États-Unis. Au total, 24 patients sur 69 (35 %) présentaient un rattrapage statural apparent et 32 patients sur 69 (46 %) présentaient un rattrapage pondéral apparent objectivé par le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Quarante patients sur 69 et 32 patients sur 69 n’ont pas présenté de rattrapage apparent respectivement de la taille et du poids. Chez 4 patients, les données étaient insuffisantes pour se permettre de statuer et chez 1 patient, elles ne permettaient pas de conclure avec certitude.
Étude ENB-009-10
L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, randomisée. Les patients ont été randomisés dans un groupe de traitement durant la période de traitement principale. Dix-neuf patients ont été inclus, 14 ont terminé l'étude et 5 ont interrompu l'étude plus tôt que prévu. À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 60 mois en moyenne (24 à 68 mois). Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 17 ans chez 14 patients et après l’âge de 18 ans chez 1 patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion et de 17 à 72 ans à la fin de l'étude. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les résultats obtenus à partir des biopsies osseuses bilatérales de la crête trans-iliaque.
Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa. Les conclusions suivantes ont été tirées :
groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24.
groupe asfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48.
groupe asfotase alfa 0,5 mg/kg/jour (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 257 (146) jours lors de l’inclusion et de 130 (142) jours à la semaine 48.
Ventilation mécanique
L'évaluation de la fonction respiratoire était un critère secondaire clé dans les études des patients atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie. L’histoire naturelle des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie semble indiquer que la mortalité est élevée lorsqu’une ventilation mécanique est nécessaire.
Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB- 010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation : de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue et la vitesse d’absorption après administration par voie sous-cutanée ont été estimées à respectivement 0,602 (IC à 95 % : 0,567 ; 0,638) ou 60,2 % et 0,572/jour (IC à 95 % : 0,338 ; 0,967) ou 57,2 %.
Distribution
Les estimations des volumes de distribution centrale et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 5,66 litres (IC à 95 % : 2,76 ; 11,6) et 44,8 litres (IC à 95 % : 33,2 ; 60,5)
Métabolisme
Aucune donnée
Elimination
Les estimations de la clairance à partir des compartiments central et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 15,8 litres/jour (IC à 95 % : 13,2 ; 18,9) et 51,9 litres/jour (IC à 95 % : 44,0 ; 61,2).
Les facteurs extrinsèques ayant une influence sur les expositions pharmacocinétiques à l’asfotase alfa étaient la formulation activité spécifique et la teneur totale en acide sialique. Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie d’élimination moyenne ± ET était de 2,28 ± 0,58 jours.
Chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, les paramètres pharmacocinétiques de l’asfotase alfa aux doses de 0,5, 2 et 3 mg/kg administrées trois fois par semaine concordaient avec ceux observés chez les enfants et adolescents atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique. Ceci justifie ainsi la dose autorisée de 6 mg/kg par semaine dans le traitement des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection sous-cutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie sous-cutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASC) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie sous-cutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASC moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième dose.
L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
Linéarité/non linéarité
Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présente une pharmacocinétique linéaire aux doses allant jusqu’à 28 mg/kg par semaine par voie sous-cutanée. Le modèle a montré que le poids avait une influence sur la clairance et le volume de distribution de l’asfotase alfa. L’exposition pharmacocinétique devrait augmenter avec le poids. L’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique de l’asfotase alfa a varié au cours du temps en raison de la nature variable dans le temps de l’immunogénicité. Il a été estimé globalement que l’exposition pharmacocinétique était diminuée de moins de 20 %.

Données précliniques

Dans les études de sécurité préclinique effectuées chez le rat, il n’a pas été observé d’effets indésirables spécifiques à un système d’organes, quelles que soient la dose ou la voie d’administration.
Des réactions aiguës à l’injection dépendantes de la dose et du temps, transitoires et spontanément résolutives, ont été constatées chez le rat aux doses de 1 à 180 mg/kg par voie intraveineuse.
Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez le singe après administration de l’asfotase alfa par voie sous-cutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg/kg pendant 26 semaines. Ces effets étaient limités aux sites d’injection et ont été partiellement ou complètement réversibles.
Il n’a pas été observé de signes de calcification ectopique dans les autres tissus examinés.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Cependant, après administration de l’asfotase alfa par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour chez des lapines gestantes, des anticorps anti-médicament ont été détectés chez près de 75 % des animaux, ce qui a pu influencer la mise en évidence d’une toxicité sur la reproduction.
Il n’a pas été effectué d’études chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’asfotase alfa.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
30 mois
La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 3 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière (et/ou de l’humidité).
Tenir hors de portée des enfants
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon est à usage unique et ne doit être prélevé qu’une fois. Toute solution non utilisée restant dans le flacon doit être éliminée.
Strensiq doit être administré à l’aide de seringues et aiguilles stériles à usage unique. Le volume des seringues doit être suffisamment faible pour que la dose prescrite puisse être prélevée à partir du flacon avec une exactitude acceptable. Une technique aseptique doit être utilisée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66086 (Swissmedic)

Présentation

Strensiq 40 mg/ml solution injectable
1 flacon à 0,3 ml contient 12 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
Emballages de 12 flacons à 0,3 ml contenant 12 mg d'asfotase alpha (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
1 flacon à 0,45 ml contient 18 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
Emballages de 12 flacons à 0,45 ml contenant 18 mg d’asfotase alpha (A)
1 flacon à 0,7 ml contient 28 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
Emballages de 12 flacons à 0,7 ml contenant 28 mg d’asfotase alfa (A)
1 flacon à 1 ml contient 40 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
Emballages de 12 flacons à 1 ml contenant 40 mg d’asfotase alfa (A)
Strensiq 100 mg/ml solution injectable
1 flacon à 1 ml contient 100 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)

Titulaire de l’autorisation

Alexion Pharma GmbH
Neuhofstrasse 34
6340 Baar

Mise à jour de l’information

Octobre 2021