Composition

Principe actif: Gabapentinum.
Excipients:
Capsules:
Gabapentin-Mepha à 100 mg, 400 mg: Excipiens pro capsula.
Gabapentin-Mepha à 300 mg: Color.: Erythrosinum (E127), jaune orangé S (E110), excipiens pro capsula.
Lactab:
Gabapentin-Mepha à 600 mg, 800 mg: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 100 mg, 300 mg, 400 mg de gabapentine.
Lactab à 600 mg, 800 mg de gabapentine.

Indications/Possibilités d’emploi

Epilepsie
En monothérapie chez les patients à partir de 12 ans pour les crises focales avec et sans généralisation secondaire. Traitement complémentaire à partir de 3 ans pour les crises focales avec et sans généralisation secondaire.
Douleurs neuropathiques
Traitement des douleurs neuropathiques en cas de neuropathie diabétique ou de névralgie post-herpétique chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Épilepsie
Traitement en monothérapie et en traitement adjuvant chez l'enfant à partir de 12 ans et chez l'adulte
Des doses quotidiennes de 900 à 1200 mg de gabapentine, réparties en trois prises, se sont avérées efficaces. Le traitement doit être commencé par 300 mg 3× par jour dès le premier jour ou par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant:

Lors de réponse insuffisante, il est possible de continuer à augmenter la dose de 400 mg/jour au maximum toutes les 3 à 4 semaines jusqu'à obtention d'une dose maximale de 2400 mg/jour. Comme l'effet s'installe progressivement, il n'est pas judicieux d'augmenter la dose plus rapidement.
Traitement adjuvant chez les enfants âgés de 3 à 12 ans
La dose d'entretien de 30 mg/kg/jour peut être obtenue en l'espace de trois jours, en commençant par 10 mg/kg/jour le premier jour, suivis de 20 mg/kg/jour le deuxième jour et de 30 mg/kg/jour le troisième jour. Voir les 2 tableaux suivants.
Schéma de l'augmentation posologique

Dose d'entretien:

La dose quotidienne maximale est de 40 mg/kg.
Douleurs neuropathiques
La posologie-cible initiale est de 900 mg/jour, répartie en trois prises égales. Le traitement peut être commencé par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant:

Comme traitement d'entretien, il faut viser une dose journalière de 900 à 3600 mg par jour, répartie en trois prises. Lors des études cliniques, la dose journalière a été portée à 1800 mg après une semaine, à 2400 mg après deux semaines et à 3600 mg après trois semaines.
Instructions spéciales pour la posologie
Posologie en cas de diminution de la fonction rénale
Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de moins de 80 ml/min.) et chez les patients soumis à une hémodialyse, la posologie devrait être réduite selon le tableau suivant.

* La dose journalière devrait être répartie en 3 prises.
** 1 capsule de Gabapentin-Mepha 300 mg tous les deux jours.
Hémodialyse
Chez les patients hémodialysés traités pour la première fois, une dose initiale (loading dose) de 300–400 mg de Gabapentin-Mepha (3 à 4 capsules à 100 mg ou 1 capsule à 300 mg ou 1 capsule à 400 mg) est recommandée, suivie d'une dose de 200–300 mg de Gabapentin-Mepha administrée après chaque période d'hémodialyse de 4 heures. Les jours sans dialyse ne nécessitent pas de traitement par Gabapentin-Mepha.
Patients âgés (≥65 ans)
Une adaptation posologique peut être nécessaire chez les patients âgés en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir «Posologie en cas de diminution de la fonction rénale»). Une somnolence (voir aussi «Mises en garde et précautions»), des oedèmes périphériques et une asthénie peuvent apparaître plus fréquemment chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Épilepsie
La sécurité et l'efficacité de Gabapentin-Mepha administré en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans et en traitement adjuvant chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été étudiées. Une telle administration dans ces classes d'âge n'est pas recommandée.
Douleurs neuropathiques
La sécurité et l'efficacité de Gabapentin-Mepha dans le traitement des douleurs neuropathiques n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents; une administration n'est pas recommandée.
Mode d'administration/Durée du traitement
Les capsules et les Lactab de Gabapentin-Mepha doivent être avalés sans être croqués avec suffisamment de liquide. La prise peut avoir lieu aussi bien durant les repas qu'entre les repas. Lors d'administration trois fois par jour, il faut veiller à ce que l'intervalle entre deux prises ne soit pas supérieur à 12 heures. Lors de l'oubli d'une seule dose de Gabapentin-Mepha, il n'est pas nécessaire de compenser celui-ci par la prise d'une dose supplémentaire.
Contrairement aux autres antiépileptiques, il n'est pas nécessaire de déterminer la concentration plasmatique de la gabapentine pour optimiser le traitement par Gabapentin-Mepha.
Lorsque le traitement par Gabapentin-Mepha doit être interrompu ou lorsqu'un traitement par un autre antiépileptique doit y être ajouté, la phase de transition devra être progressive, d'une durée minimale d'une semaine, bien qu'il n'existe aucune preuve d'un effet de rebond avec Gabapentin-Mepha (augmentation des crises d'épilepsie lors d'un arrêt brusque du traitement).
On sait cependant qu'avec d'autres antiépileptiques une interruption brutale du traitement peut provoquer un état de mal épileptique.
Il n'a pas été prévu de limite déterminée à la durée de l'utilisation.

Contre-indications

Il ne faut pas utiliser Gabapentin-Mepha en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament. Les capsules de Gabapentin-Mepha à 300 mg contiennent un colorant azoïque, jaune orangé S (E110); ces capsules ne doivent donc pas être utilisées par les patients présentant des réactions d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Utilisation chez l'enfant
À ce jour, il n'existe pas d'expérience clinique suffisante permettant l'utilisation de la gabapentine en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans et en traitement adjuvant chez les enfants de moins de 3 ans.
Une intensification de l'agressivité, de l'instabilité émotionnelle ainsi que d'autres effets psychiques indésirables peuvent apparaître chez les enfants, surtout lors de troubles préexistants, de troubles de l'attention (attention deficit disorder/trouble du déficit de l'attention) ou de troubles du comportement. Dans ces cas, une réduction de la dose ou un arrêt de la gabapentine s'imposent.
Les effets d'un traitement prolongé (>36 semaines) par Gabapentin-Mepha sur la capacité d'apprentissage, l'intelligence et le développement des enfants et des adolescents n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéfices d'un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels.
Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)
Aucune étude systématique n'a été menée avec la gabapentine chez des patients de ≥65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez des patients présentant des douleurs neuropathiques, il a été observé une somnolence, un œdème périphérique et de l'asthénie avec une fréquence légèrement plus élevée chez les patients à partir de 65 ans que chez les patients plus jeunes. Outre ces observations, les études cliniques dans ce groupe d'âge n'indiquent pas de profil d'effets indésirables différent de celui observé chez les patients plus jeunes.
Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Des réactions d’hypersensibilité sévères et mettant en jeu le pronostic vital, comme le syndrome DRESS associant une éruption cutanée médicamenteuse, une éosinophilie et des symptômes systémiques, ont été observées chez des patients qui avaient pris des antiépileptiques comme la gabapentine.
Il faut particulièrement noter que des signes précoces tels que la fièvre ou une adénopathie peuvent apparaître même s’il n’y a pas de réaction cutanée visible. Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit subir immédiatement des investigations. La gabapentine doit être arrêtée si aucune autre cause ne peut être mise en évidence.
Anaphylaxie et angioœdème
La gabapentine peut provoquer une anaphylaxie et des angioœdèmes après la première prise ou pendant le traitement. On a rapporté des symptômes tels que des troubles respiratoires, un gonflement des lèvres, de la gorge et de la langue ainsi qu’une chute de la tension artérielle qui ont nécessité l’administration d’un traitement d’urgence. Il faut donner la consigne aux patients d’interrompre le traitement en cas d’apparition de symptômes d’anaphylaxie ou d’un angioœdème et de consulter immédiatement un médecin.
Arrêt chez les patients épileptiques
Même s'il n'y a aucun indice de crises de rebond avec la gabapentine, l'arrêt brusque d'anticonvulsivants peut déclencher un état épileptique chez les patients épileptiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Épilepsie/Absences
La gabapentine n'est généralement pas efficace contre les absences et peut même aggraver ce type de crise chez quelques patients. C'est pourquoi il faut utiliser Gabapentin-Mepha avec prudence dans les formes mixtes d'épilepsie qui comprennent aussi des absences.
Torpeur du SNC
Comme les autres antiépileptiques, Gabapentin-Mepha agit sur le système nerveux central (SNC) et peut provoquer une sédation (somnolence, fatigue), des vertiges ou des symptômes similaires.
Ceci peut induire une augmentation des blessures liées aux accidents (chutes). Après la commercialisation, une confusion mentale, une perte de conscience et une atteinte psychique ont en outre été rapportées. Il convient donc d'instruire les patients de faire preuve de prudence, en particulier en début de traitement et après une augmentation posologique, jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets potentiels du traitement.
Chez les patients traités en même temps par les opioïdes, le taux de gabapentine peut être augmenté. Chez ces patients, il faut donc soigneusement surveiller l'apparition de signes de dépression du SNC, par exemple somnolence, sédation et dépression respiratoire, auquel cas il faut réduire la dose de gabapentine ou de l'opioïde en conséquence.
Comportements et idées suicidaires
Il existe des rapports au sujet d'idées suicidaires et de comportements suicidaires observés chez les patients qui ont été traités par des antiépileptiques dans le cadre de diverses indications. Une méta-analyse portant sur des études randomisées conduites avec des antiépileptiques et contrôlées versus placebo a également mis en évidence un risque légèrement accru pour la survenue d'idées suicidaires et d'un comportement suicidaire. Le mécanisme qui déclenche cet effet indésirable n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque augmenté lors de la prise de gabapentine.
Pour cette raison, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les signes relatifs aux idées suicidaires et au comportement suicidaire et un traitement approprié doit être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes qui les prennent en charge) de demander un soutien médical si des signes traduisant des idées suicidaires ou un comportement suicidaire surviennent.
Abus et dépendance
Après la commercialisation, des cas d'abus et de dépendance à la gabapentine ont été rapportés. Le potentiel d'abus médicamenteux doit être soigneusement clarifié à l'anamnèse. Les patients traités par Gabapentin-Mepha doivent être surveillés à la recherche de signes d'une utilisation abusive.
Rhabdomyolyse
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par gabapentine. Sous traitement par gabapentine, ceci doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel lors de l'apparition de douleurs, de crampes ou de faiblesse de la musculature squelettique et/ou en cas de mesure d'une élévation de la valeur de la créatine-kinase, en absence d'une autre explication de ces modifications.
Autres remarques
Il existe un potentiel d'induction de néoplasies (cf. «Données précliniques»).

Interactions

Des études ont été menées in vitro pour rechercher une éventuelle inhibition des principales iso-enzymes du cytochrome P 450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) par la gabapentine. Une légère inhibition (14-30%) de l'isoenzyme CYP2A6 n'a été observée qu'à la concentration maximale étudiée (171 µg/ml; 1 mM; environ 15 fois la valeur de Cmax à la dose de 3600 mg/jour). Aucune inhibition des autres iso-enzymes testées n'a été observée à des concentrations de gabapentine allant jusqu'à 171 µg/ml.
Autres antiépileptiques: des recherches pharmacocinétiques visant spécifiquement à déceler d'éventuelles interactions entre la gabapentine et d'autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital) n'ont pas montré de modifications des taux plasmatiques de gabapentine et des autres antiépileptiques administrés en même temps.
Le profil pharmacocinétique de la gabapentine après administration répétée (pharmacocinétique à l'état d'équilibre) est similaire chez les patients et les sujets sains.
Contraceptifs oraux: l'administration simultanée de gabapentine et de contraceptifs oraux (y compris noréthistérone et/ou éthinylestradiol) n'a pas provoqué d'influence mutuelle cliniquement notable sur la pharmacocinétique de chacune des substances à l'état d'équilibre.
Naproxène: l'administration concomitante de capsules de naproxène sodique (250 mg) et de gabapentine (125 mg) semble augmenter de 12 à 15% la quantité résorbée de gabapentine. La gabapentine ne modifiait pas les paramètres pharmacocinétiques du naproxène Pour les deux médicaments, ces doses sont inférieures aux doses thérapeutiques. L'ampleur de l'interaction dans la fourchette posologique recommandée pour les deux médicaments est inconnue.
Hydrocodone: l'administration concomitante de gabapentine (125-500 mg) provoque une diminution dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydrocodone (10 mg), comparativement à l'administration isolée d'hydrocodone. Les valeurs de la Cmax et de l'AUC diminuent de 3-4% après l'administration de 125 mg de gabapentine et de 21-22% après l'administration de 500 mg de gabapentine. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L'hydrocodone provoque une augmentation de 14% de l'AUC de la gabapentine. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
Opioïdes: il existe des rapports spontanés et des cas dans la littérature de dépression respiratoire accompagnés ou non de sédation dans un contexte d'utilisation simultanée de gabapentine et d'opioïdes. Certains auteurs considèrent que ces effets, en particulier chez les patients âgés, sont particulièrement prononcés en cas d'utilisation associée
Morphine: on a signalé dans la littérature que l'administration d'une capsule de 60 mg de morphine à libération contrôlée deux heures avant la prise d'une capsule de 600 mg de gabapentine provoquait une augmentation de 44% de la valeur moyenne de l'AUC de la gabapentine, comparativement à l'administration sans morphine. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine n'étaient pas influencés lorsque la gabapentine était administrée deux heures après la morphine. L'ampleur de cette interaction à d'autres posologies est inconnue.
Cimétidine: après la prise de 300 mg de cimétidine 4 fois par jour, la clairance orale apparente de la gabapentine a diminué de 14% et la clairance de la créatinine de 10%. On peut en conclure que la cimétidine modifie l'excrétion rénale tant de la gabapentine que de la créatinine, un marqueur endogène de la fonction rénale. Il n'est pas prévu que la légère diminution de l'élimination de la gabapentine provoquée par la cimétidine ait des conséquences cliniquement notables. L'effet de la gabapentine sur la cimétidine n'a pas été étudié.
Antiacides: la prise simultanée de gabapentine et d'antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium peut diminuer la biodisponibilité de la gabapentine de 24%. Il ne faut donc pas prendre Gabapentin-Mepha moins de deux heures après la prise d'un tel antiacide.
Probénécide: le probénécide ne modifie pas l'élimination rénale de la gabapentine.
La prise concomitante d'aliments n'affecte pas la pharmacocinétique de la gabapentine.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l'animal ont montré des signes de foetotoxicité (cf. «Données précliniques»), mais on ne dispose pas d'études contrôles menées chez des femmes enceintes. C'est pourquoi il ne faut pas utiliser Gabapentin-Mepha pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
La gabapentine passe dans le lait maternel. Etant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel et qu'il est impossible d'exclure formellement l'éventualité d'effets indésirables graves de Gabapentin-Mepha sur le nourrisson, il faut soit arrêter l'allaitement, soit arrêter le traitement par Gabapentin-Mepha (en tenant compte de l'importance d'un traitement antiépileptique par Gabapentin-Mepha pour la mère).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même utilisé selon les modalités recommandées, Gabapentin-Mepha peut modifier la réactivité au point de perturber l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool.

Effets indésirables

Incidence au cours des études cliniques contrôlées
Le tableau ci-dessous indique les symptômes survenus sous traitement chez au moins 1% des patients souffrant de crises épileptiques partielles lors des études menées comparativement à un placebo à propos du traitement complémentaire ou qui ont été observés chez au moins 1% des patients atteints de douleurs neuropathiques lors des études menées comparativement à un placebo. Dans les études menées chez des épileptiques à propos du traitement complémentaire, comparativement à un placebo, les patients ont reçu, en plus de leur traitement antiépileptique antérieur, soit de la gabapentine soit un placebo.
Récapitulation des symptômes survenus sous traitement chez ≥1% des patients traités par la gabapentine dans les études menées comparativement à un placebo

a inclut le traitement antiépileptique concomitant.
Autres événements indésirables observés lors des études cliniques
Aucun événement indésirable non mentionné jusqu'ici ou inattendu n'a été signalé dans les études cliniques concernant la monothérapie.
Les événements survenus chez au moins 1% des patients épileptiques participant aux études cliniques concernant la gabapentine comme traitement complémentaire et qui ne sont pas mentionnés dans le paragraphe ci-dessus sont les suivants:
Sang et système lymphatique: purpura, le plus souvent décrit sous la forme d'un épanchement de sanguin survenu à la suite d'un traumatisme physique.
Système nerveux: hyperkinésie, diminution, accentuation ou abolition des réflexes, paresthésies, anxiété, hostilité, convulsions, agitation. Ces effets indésirables nerveux centraux peuvent être accentués aux doses fortes et chez les patients âgés.
Yeux: perturbation de l'acuité visuelle, généralement décrite comme un trouble visuel.
Système cardio-vasculaire: hypertension.
Appareil respiratoire: pneumonie.
Appareil gastro-intestinal: anorexie, gingivite.
Système musculosquelettique: arthralgies.
Appareil urogénital: infection urinaire.
Troubles généraux: malaise, oedème du visage, perte de poids, douleurs (thoraciques).
Utilisation chez l'enfant
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez des enfants de 3 à 12 ans recevant de la gabapentine en association avec d'autres antiépileptiques et dont la fréquence a été supérieure à celle enregistrée sous placebo sont les suivants: infection virale (10,9% contre 3,1% sous placebo), fièvre (10,1% contre 3,1%), nausées et/ou vomissements et somnolence.
Chez 7% des enfants, il a fallu arrêter le traitement en raison d'effets indésirables. Comme la gabapentine avait été administrée en association avec d'autres antiépileptiques, il n'est pas possible d'élucider clairement la question de la relation de cause à effet.
Expérience post-marketing
Des décès soudains, inopinés ont été rapportés; cependant, une relation causale avec le traitement par la gabapentine n'a pas été mise en évidence. Les événements indésirables supplémentaires résultant de l'observation post-marketing comprennent l'incontinence urinaire, la pancréatite, l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, des chutes, une perte de conscience, des troubles de la fonction sexuelle (y compris des modifications de la libido, des troubles de l'éjaculation et une anorgasmie), une hyperglycémie et une hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (lien de causalité potentiel) ainsi qu'une élévation des paramètres de la fonction hépatique (notamment une augmentation des transaminases).
On a également rapporté des cas isolés de: rhabdomyolyse, insuffisance cardiaque, hallucinations, myasthénie, défaillance rénale, anaphylaxie, angiooedème, oedème généralisé, réactions de photosensibilité, réactions allergiques y compris urticaire, alopécie, douleurs thoraciques/angine de poitrine, hypertrophie des seins, gynécomastie, troubles moteurs de type chorée ou athétose, dyskinésie et dystonie, myoclonies, palpitations, acouphènes, hépatite, ictère, élévation de la créatine-kinase, thrombopénie, éosinophilie, hyponatrémie, syndrome de sécrétion inadéquate d’ADH (SIADH), hypersensibilité y compris réactions systémiques, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse associant une éruption cutanée, une éosinophilie et des symptômes systémiques (syndrome DRESS). Dans ces cas également, un lien avec le médicament n’a pas été mis en évidence.
On a également rapporté des effets indésirables après interruption brusque du traitement de gabapentine. Les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: état anxieux, insomnie, nausées, douleurs et sueurs.
Le colorant azoïque jaune orangé S (E110) contenu dans les capsules de Gabapentin-Mepha à 300 mg peut provoquer des réactions allergiques cutanées et respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme ou d'urticaire chronique ou allergiques aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Surdosage

Quelques cas de surdosage en gabapentine ont été signalés chez l'homme, avec une dose unique allant jusqu'à 49 g de gabapentine.
Dans tous les cas, les patients se sont parfaitement rétablis et aucune toxicité aiguë potentiellement mortelle n'a été observée.
Le surdosage se manifestait par les symptômes suivants: vertiges, diplopie, troubles de l'élocution, somnolence, perte de conscience, léthargie et légère diarrhée.
Le fait que la toxicité ne soit que limitée en cas de surdosage pourrait s'expliquer par une réduction de l'absorption de la gabapentine aux doses fortes (et donc en cas de surdosage).
La gabapentine peut être éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse, mais l'expérience montre que cela n'est généralement pas nécessaire.
Une hémodialyse pourrait être indiquée en cas d'altération de la fonction rénale.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX12
Mécanisme d'action/pharmacodynamie
Le mécanisme d'action précis de l'activité anticonvulsivante et analgésique de la gabapentine n'est pas connu.
Sur le plan structurel, la gabapentine est apparentée au neurotransmetteur GABA (acide γ-aminobutyrique) mais son mécanisme d'action est différent de celui des autres médicaments qui agissent sur les synapses GABA-ergiques, comme par exemple le valproate, les barbituriques, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la GABA-transaminase, les inhibiteurs de la recapture du GABA, les agonistes GABA-ergiques ou les précurseurs du GABA.
Dans le modèle animal, la gabapentine passe facilement la barrière hémato-encéphalique et empêche la survenue de crises dans une série de modèles d'épilepsie, chez l'animal. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB, et ne modifie pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie à aucun autre récepteur des neurotransmetteurs du cerveau et n'interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une forte affinité aux sous-unités α2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants. La liaison aux sous-unités semble être en lien avec l'effet anticonvulsivant de la gabapentine chez les animaux. Un screening à large spectre n'a montré aucune autre structure cible de la gabapentine hormis les α2δ.
Des indices provenant de plusieurs modèles précliniques suggèrent que l'activité pharmacologique de la gabapentine pourrait être médiée par une réduction de la libération de neurotransmetteurs excitants (par ex. glutamate, substance P) dans les régions du système nerveux central via la liaison au α2δ. Cette action pourrait être à la base de l'effet anticonvulsivant de la gabapentine. La pertinence clinique de ces conclusions reste à déterminer.
La gabapentine fait aussi preuve d'efficacité dans plusieurs modèles de douleurs, chez l'animal. La liaison spécifique aux sous-unités α2δ entraîne vraisemblablement différentes actions qui sont responsables de l'effet analgésique dans les modèles animaux. L'activité analgésique de la gabapentine a probablement lieu aussi bien au niveau de la moelle épinière que dans les régions supérieures du cerveau au moyen d'une interaction avec les faisceaux ascendants inhibiteurs de la douleur. La pertinence clinique de ces conclusions n'est pas connue.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de gabapentine sont atteintes en l'espace de 2 à 3 heures. La relation entre la dose et l'AUC et entre la dose et les concentrations plasmatiques maximales n'est pas linéaire à partir de doses de 100 mg. La concentration plasmatique augmente avec la dose, mais, même aux doses faibles de gabapentine, elle est sous-proportionnelle à la quantité de principe actif administrée. La biodisponibilité diminue avec l'accroissement de la dose. Celle des capsules à 300 mg et à 400 mg de gabapentine est d'environ 59% et 51%, respectivement; celle de doses de 1200 mg et 2400 mg est respectivement de 47% et 34%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas la pharmacocinétique de la gabapentine.
La pharmacocinétique de la gabapentine n'est pas modifiée en cas d'administration répétée et les concentrations plasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre peuvent être déterminées à partir des données pharmacocinétiques recueillies après une administration unique. Bien que dans les études cliniques les concentrations plasmatiques se soient généralement situées entre 2 µg/ml et 20 µg/ml, il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et la tolérance ou l'efficacité.
Distribution
La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et son volume de distribution est de 57,7 litres. Chez les épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien représentent environ 20% des taux plasmatiques correspondants enregistrés avant la prise de gabapentine à l'état d'équilibre.
Métabolisme
Rien n'indique que la gabapentine soit métabolisée chez l'homme.
La gabapentine n'induit pas les enzymes responsables du métabolisme des médicaments (oxydases hépatiques à fonctions mixtes).
Elimination
La gabapentine est exclusivement éliminée par voie rénale. Aux doses faibles, c'est un modèle linéaire qui décrit le mieux l'élimination plasmatique du principe actif. En moyenne, la demi-vie d'élimination est de 5-7 heures. Exceptionnellement et en particulier avec les doses fortes, elle peut atteindre 15 heures, ce qui s'explique par une cinétique d'élimination en deux étapes. Toutefois, ce phénomène n'est pas cliniquement notable.
Vue d'ensemble sous forme de tableau
Vue d'ensemble des valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine (écart-type relatif en %) à l'état d'équilibre, en cas d'administration orale à des intervalles de 8 heures.

Cmax = concentration plasmatique maximale
Tmax = délai d'obtention de Cmax
t½ = demi-vie d'élimination
AUC = surface sous la courbe de concentration en fonction du temps
Ae = quantité de gabapentine éliminée dans l'urine
ND = non déterminé
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients âgés, les modifications de la fonction rénale dues à l'âge entraînent une diminution de la clairance plasmatique de la gabapentine et un allongement de sa demi-vie d'élimination. La constante de vitesse d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.
Les données relatives à la pharmacocinétique de la gabapentine dans les populations pédiatriques reposent sur les données récoltées chez 48 enfants en bonne santé âgés de 1 mois à 12 ans. En général, les taux plasmatiques de gabapentine chez les enfants âgés de 5 ans et plus sont similaires à ceux mesurés chez les adultes en bonne santé, la gabapentine ayant été administrée à une posologie ajustée au poids corporel. Les enfants âgés de moins de 5 ans ont présenté une exposition (AUC) environ 30% inférieure à celle observée chez les enfants plus âgés, ainsi que des concentrations plasmatiques maximales plus basses et une clairance ajustée au poids corporel plus élevée.
La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. En cas d'altération de la fonction rénale et chez les patients sous hémodialyse, il est recommandé d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Mutagénicité/génotoxicité
Trois études menées in vitro et deux études in vivo n’ont pas montré d’effets mutagènes ou génotoxiques de la gabapentine.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité de la gabapentine ont été menées pendant deux ans chez des souris (200, 600 et 2000 mg/kg de poids/jour par voie orale) et des rats (250, 1000 et 2000 mg/kg de poids/jour par voie orale). Chez les rats mâles recevant la dose la plus forte, une augmentation statistiquement significative de l’incidence de certaines tumeurs du pancréas (tumeurs à cellules acineuses) a été observée.
Chez les rats qui recevaient 2000 mg/kg de poids de gabapentine par jour, la concentration plasmatique maximale de gabapentine et la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps étaient 14 fois supérieures aux concentrations thérapeutiques de gabapentine atteintes chez les patients recevant une dose journalière de 2400 mg. Chez le rat, des doses moindres, auxquelles une augmentation de l’incidence de ce type de tumeur n’a pas été observée, ont fait apparaître des concentrations plasmatiques 3 à 6 fois supérieures aux concentrations enregistrées chez l’homme avec une dose de 3600 mg par jour.
Sur le plan histologique, les tumeurs pancréatiques observées chez les rats mâles diffèrent nettement des tumeurs pancréatiques humaines.
Les tumeurs du rat ressemblent aux tumeurs pancréatiques spontanées observées dans les comparaisons histologiques et dans le groupe témoin.
Contrairement aux tumeurs pancréatiques humaines, les tumeurs observées chez le rat ne donnaient pas de métastases, étaient non-invasives, ne présentaient pas de mutation K-ras, ne survenaient que tardivement et n’affectaient pas la durée de survie. Compte tenu de ces données et du fait que la gabapentine s’accumule dans le pancréas chez le rat, on suppose que la survenue des tumeurs chez le rat repose sur un mécanisme hormonal épigénétique. La marge de sécurité constatée est un élément supplémentaire qui permet de penser que ces tumeurs pancréatiques à cellules acineuses observées chez le rat mâle n’indiquent pas de risque cancérogène potentiel pour l’homme.
Toxicité de la reproduction et du développement
Dans une étude portant sur la fertilité, aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité de reproduction n’a été observé lors de l’administration de gabapentine à des rats allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour (correspondant à 27 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme).
Au cours d’études portant sur la toxicité du développement, la gabapentine a induit un retard de la formation osseuse au niveau du crâne, des vertèbres ainsi que des membres postérieurs et antérieurs des rongeurs, ce qui suggère un retard de la croissance fœtale. Ces effets sont apparus au cours d’une prise orale de 1000 ou 3000 mg/kg/jour par des souris portantes pendant l’organogénèse et de 2000 mg/kg/jour par des rattes avant ou pendant l’accouplement ainsi que pendant toute la gestation, sans qu’une toxicité maternelle ne soit apparue. Ces doses correspondent au moins à 14 fois la dose quotidienne de 72 mg/kg/jour chez l’homme.
Chez les souris, aucun effet toxique sur le développement ou effet tératogène n’a été observé au cours de la prise de 500 mg/kg/jour (env. 7 fois la dose quotidienne chez l’homme).
Une incidence accrue d’hydro-uretères et/ou d’hydronéphroses est apparue chez les rats au cours d’une étude portant sur la fertilité ainsi qu’au cours d’études générales portant sur la reproduction lors de la prise de 2000 mg/kg/jour, au cours d’une étude de tératogénicité lors de la prise de 1500 mg/kg/jour ainsi qu’au cours d’une étude en période péri- et postnatale lors de la prise de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour (correspondant au moins à 7 fois la dose quotidienne chez l’homme). La pertinence de ces résultats est inconnue, ils ont toutefois été reliés à des retards de développement.
Au cours d’une étude de tératogénicité chez les lapins, un accroissement de l’incidence des avortements a été observé lors de la prise de doses quotidiennes de 1500 mg/kg (env. 20 fois la dose quotidienne chez l’homme), mais en l’absence d’accroissement de l’incidence de variations squelettiques ou de tératogénicité.
Au cours d’une étude portant sur la toxicité péri/postnatale chez les rats, une réduction de l’évolution du poids a été observée chez les descendants masculins à partir de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 14 fois la dose maximale thérapeutique).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Pour le dosage urinaire des protéines, il est recommandé d'utiliser la méthode plus spécifique de précipitation par l'acide sulfosalicylique. L'utilisation de bandelettes réactives (par exemple Ames N-Multistix SG®) peut donner des résultats faussement positifs quand de la gabapentine est ajoutée à un traitement antiépileptique antérieur.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur la boîte après la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57777, 66088 (Swissmedic).

Présentation

Gabapentin-Mepha 100 mg, capsules 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 300 mg, capsules 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 400 mg, capsules 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 600 mg, Lactab, 50, 100 [B]
Gabapentin-Mepha 800 mg, Lactab, 50, 100 [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2016.
Numéro de version interne: 8.2