Composition

Principes actifs
Sofosbuvir, velpatasvir.
Excipients
Noyau du comprimé: copovidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer rouge.
Un comprimé pelliculé d'Epclusa contient 2,9 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Epclusa est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 à 6 chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 30 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Epclusa devrait être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'hépatite C chronique.
Adultes
La dose recommandée est d'un comprimé d'Epclusa une fois par jour, par voie orale au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La dose recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 30 kg est d'un comprimé d'Epclusa une fois par jour, par voie orale au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
Tableau 1: Traitement recommandé et durée pour les adultes, pour tous les génotypes de VHC

a. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée, un traitement par Epclusa + ribavirine pendant 12 semaines peut être envisagé (voir «Propriétés/Effets»).
b. Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (catégorie C selon le score CPT) (voir «Instructions posologiques particulières»).
c. En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine.
Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) B, la dose de ribavirine recommandée dépend du poids: 1000 mg par jour pour les patients de moins de 75 kg et 1200 mg pour les patients pesant au moins 75 kg, répartis en 2 doses fractionnées au moment des repas.
Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de CPT C, d'après des études de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose ayant un score de CPT C, la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 – 1200 mg (1000 mg chez les patients < 75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour (voir «Instructions posologiques particulières»). Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
Les patients adultes atteints d'une cirrhose décompensée et ne pouvant pas prendre la ribavirine doivent être traités par Epclusa pendant 24 semaines.
Tableau 2: Traitement recommandé et durée pour les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 30 kg, quel que soit le génotype du VHC

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère ayant un score de CPT A, B ou C (voir «Pharmacocinétique»).
Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les résultats d'études cliniques de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose décompensée de score de CPT C montrent que la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 – 1200 mg (1000 mg chez les patients < 75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour. Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).
Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'information professionnelle de la ribavirine.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants
La sécurité d'emploi et l'efficacité des comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
Prise retardée
Le patient doit être informé que s'il oublie de prendre une dose d'Epclusa et qu'il s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent la prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante d'Epclusa comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose d'Epclusa.
Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose d'Epclusa (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Utilisation avec des inducteurs puissants de la Pgp et/ou des inducteurs puissants des CYP
Médicaments inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) et/ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne). Leur co-administration entraîne une diminution significative de la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir pouvant entraîner une perte d'efficacité d'Epclusa (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Epclusa ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.
Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.
L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Epclusa qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.
Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Epclusa.
Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
Patients n'ayant pas répondu par le passé à un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A
Il n'existe pas de données cliniques soutenant l'efficacité du sofosbuvir/velpatasvir pour le traitement des patients n'ayant pas répondu à un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A.
Trouble de la fonction rénale
Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min chez lesquels Epclusa est utilisé en association avec la ribavirine, voir également l'information professionnelle de la ribavirine.
Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil, l'éfavirenz ou la rifapentine) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Administration chez les patients diabétiques
Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Epclusa. L'influence d'Epclusa sur la glycémie peut également entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Epclusa chez un patient.
Coinfection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.
Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C)
Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Instructions posologiques particulières», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Patient en situation de post-transplantation hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients ayant reçu une transplantation hépatique n'ont pas été évaluées.
Patients pédiatriques
L'utilisation des comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans cette population.
Excipients
Epclusa contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'Epclusa est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Epclusa contenant du sofosbuvir et du velpatasvir, toutes les interactions qui ont été démontrées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire au cours du traitement par Epclusa.
Effet d'Epclusa sur d'autres médicaments
Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments Pgp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3 et OATP2B1 et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d'absorption. La co-administration d'Epclusa avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ce type de médicaments. Le tableau 3 donne des exemples d'interactions avec des substrats sensibles de la Pgp (digoxine), de la BCRP (rosuvastatine) et de l'OATP (pravastatine). À une concentration plasmatique cliniquement pertinente, le velpatasvir n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) des transporteurs hépatiques, de la protéine cotransporteuse du taurocholate de sodium (NTCP), OATP1A2 ou du transporteur de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) ou de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, ou des CYP ou des enzymes d'uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.
Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur d'OAT1, d'OCT2 ni de la MATE1.
Effet d'autres médicaments sur Epclusa
Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats du transporteur de médicaments Pgp et de la BCRP, ce qui n'est pas le cas du GS-331007. Le velpatasvir est également un substrat du transporteur de médicaments OATP1B. In vitro, un métabolisme plus lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp et/ou des inducteurs puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer considérablement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir. La coadministration de ce type de médicament avec Epclusa est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil, l'éfavirenz ou la rifapentine) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée. Des médicaments qui inhibent l'OATP1B peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou velpatasvir et la co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa doit s'effectuer avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»). La co-administration avec des médicaments qui inhibent la Pgp ou la BCRP peut provoquer l'augmentation des concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir.
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Epclusa, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC avec des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.
Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments
Le tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (cependant l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑» ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec sofosbuvir/velpatasvir, soit avec le velpatasvir et le sofosbuvir pris comme principes actifs individuels, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec sofosbuvir/velpatasvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 3: Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments

a. Rapport moyen (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs co-administrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
c. Administré sous forme d'Epclusa.
d. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
e. Il s'agit de médicaments appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.
f. Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence 80-125%.
g. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 50-200%.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Si Epclusa est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de veiller très soigneusement à éviter toute grossesse chez une patiente et chez les partenaires féminines des patients. Chez tous les animaux exposés à la ribavirine, des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et pendant la période suivant la fin du traitement indiquée dans l'information professionnelle de la ribavirine. Pour des informations supplémentaires, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
Grossesse
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation du sofosbuvir, du velpatasvir ou d'Epclusa chez les femmes enceintes.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction. Aucun effet du sofosbuvir (rat et lapin) et du velpatasvir (souris, rat et lapin) sur le développement fœtal n'a été observé (voir «Données précliniques»).
En raison de l'activité estérase importante chez le rat, il n'a pas été possible de comparer l'exposition au sofosbuvir pour cette espèce à l'exposition systémique atteinte chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Epclusa pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le sofosbuvir, les métabolites du sofosbuvir ou le velpatasvir sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques chez l'animal mettent en évidence l'excrétion du velpatasvir et des métabolites du sofosbuvir dans le lait.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Epclusa ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En raison du potentiel d'effets indésirables, il convient d'arrêter l'allaitement avant l'instauration du traitement concomitant par Epclusa et la ribavirine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets d'Epclusa, du sofosbuvir ou du velpatasvir sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, -2 et -3) qui ont inclus 1035 patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (avec ou sans cirrhose compensée) ayant reçu Epclusa pendant 12 semaines.
La proportion des patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 0,2%, et 3,2% des patients traités par Epclusa pendant 12 semaines ayant subi des effets indésirables graves.
Le tableau 4 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥5%) observés chez les patients traités avec Epclusa dans les études ASTRAL-1, -2 et -3 ainsi que chez les patients traités par placebo pendant l'étude ASTRAL-1. Dans l'ensemble, ces et d'autres effets indésirables ont été observés à une fréquence similaire dans le groupe placebo ainsi que dans le bras d'étude avec Epclusa.
Tableau 4: ASTRAL–1, -2 et -3: Effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients traités avec Epclusa

Patients avec une cirrhose décompensée
Le profil de sécurité d'Epclusa a été étudié au cours d'une étude ouverte, au cours de laquelle les patients atteints d'une cirrhose de score CPT B ont reçu Epclusa pendant 12 semaines (n = 90), Epclusa + RBV pendant 12 semaines (n = 87) ou Epclusa pendant 24 semaines (n = 90). Au total 3% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables; 16% d'entre eux présentaient des effets indésirables graves.
La ribavirine a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 15% des patients ayant reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines. Le tableau 5 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10%).
Tableau 5: ASTRAL-4: Effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans tous les groupes de traitement

Effets indésirables moins fréquents observés pendant les études cliniques
Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 5% des patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée traités avec Epclusa pendant 12 semaines; ils sont présentés ici en raison d'un lien de causalité possible.
Éruption cutanée: Dans l'étude ASTRAL-1, une éruption cutanée est survenue chez 2% des patients traités avec Epclusa et chez 1% des patients traités avec le placebo. Aucune éruption cutanée n'a été considérée comme étant un effet indésirable grave. Tous les cas d'éruption cutanée ont été d'intensité légère ou modérée.
Dépression: Dans l'étude ASTRAL-1, une humeur dépressive est survenue chez 1% des patients traités avec Epclusa; aucun cas n'a été rapporté chez les patients traités avec le placebo. Aucun cas d'humeur dépressive n'a été considéré comme étant un effet indésirable grave. Tous les cas ont été d'intensité légère ou modérée.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 10% des patients avec cirrhose décompensée traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine (ASTRAL-4); ils sont présentés ici en raison d'un lien de causalité possible.
Éruption cutanée: Une éruption cutanée est survenue chez 5% des patients traités avec Epclusa en association avec la ribavirine. Aucune éruption cutanée n'a été considérée comme étant un effet indésirable grave. Tous les cas d'éruption cutanée ont été d'intensité légère ou modérée.
Paramètres sanguins
Augmentation de la lipase: Dans l'étude ASTRAL-1, des cas isolés d'augmentation asymptomatique de la lipase au-delà de 3 x la LSN ont été observés respectivement chez 3% et 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 6% et 3% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), les valeurs de la lipase ont été déterminées lorsque les valeurs de l'amylase étaient supérieures ou égales à 1,5 x LSN. Des cas isolés d'augmentation asymptomatique des valeurs de la lipase au-delà de 3 x LSN ont été observés chez 2% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Créatinine kinase: Dans l'étude ASTRAL-1, des cas isolés d'augmentation asymptomatique de la créatinine kinase jusqu'à 10 x LSN ou plus ont été rapportés respectivement chez 1% et 0% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 2% et 1% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), des cas isolés d'augmentation asymptomatique de la créatinine kinase jusqu'à 10 x LSN ou plus ont été observés chez 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Bilirubine indirecte: Des valeurs élevées de bilirubine indirecte jusqu'à 3mg/dl au-dessus de la valeur initiale ont été observées chez des patients co-infectés par le VIH-1/VHC traités avec Epclusa et un régime antiviral contenant atazanavir/ritonavir. Les valeurs élevées de bilirubine n'étaient pas liées à des effets indésirables cliniques. Tous les patients ont fini le traitement de 12 semaines avec Epclusa sans ajustement de la posologie et sans arrêt du traitement avec Epclusa ou des médicaments antiviraux contre VIH.
Augmentation de l'ALAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ALAT > 5 x la LSN (upper limit of normal) ont été observées respectivement chez 0% et 7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), une augmentation de l'ALAT > 5 x LSN a été observée chez 0% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Augmentation de l'ASAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ASAT > 5 X la LSN ont été observées respectivement chez 0,2% et 1,7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), des augmentations de l'ASAT > 5 x LSN ont été observées chez 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dans une étude non contrôlée de 12 semaines (étude 4062), la sécurité d'Epclusa a été étudiée chez 59 patients atteints d'une IRT nécessitant une hémodialyse. Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets indésirables étaient observés au cours des études précliniques. Ces données de base limitées en matière de sécurité montrent une fréquence de survenue d'événements indésirables et de décès n'étant pas sensiblement plus élevée que celle attendue chez des patients atteints d'une IRT.
Enfants et adolescents
L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus est fondée sur une étude clinique en ouvert de phase 2 (GS-US-342-1143) ayant inclus 102 patients qui avaient été traités par l'association sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines. Les évènements indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés au cours d'études cliniques portant sur Epclusa chez les adultes.
Dans l'étude GS-US-342-1143, des évènements indésirables de grade 3 ou 4 concernant des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide sont survenus chez deux patients ayant des facteurs de risque. Le rapport de causalité avec Epclusa n'a toutefois pas été établi.
Effets indésirables après commercialisation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent (≥1/100 à < 1/10): rash cutané
Occasionnel (≥1/1000 à < 1/100): angiœdème
Très rare (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenants du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les plus fortes doses documentées étaient une dose unique de 1200 mg pour le sofosbuvir et une dose unique de 500 mg pour le velpatasvir. Dans ces études chez des volontaires adultes sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Epclusa. Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme de toxicité. Le traitement d'un surdosage d'Epclusa comporte des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir, le GS-331007, avec un ratio d'extraction de 53%. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP55
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARNdépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une prodrogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN humaines et ARN polymérases, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur du VHC qui cible la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que l'effet du velpatasvir consiste à cibler la NS5A.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Le tableau 6 indique les concentrations efficaces (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire. Le tableau 7 montre les valeurs d'CE50 pour le sofosbuvir et le velpatasvir contre des isolats cliniques.
Tableau 6: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

ND = non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
b. Pour les tests, des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
Tableau 7: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires porteurs de NS5A ou NS5B et provenant d'isolats cliniques

ND = non disponible
L'ajout de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC, mais a réduit d'un facteur 13 l'activité antivirale du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
L'évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n'a montré aucun effet antagoniste pour réduire les niveaux d'ARN du VHC dans les cellules réplicons.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, le triphosphate de sofosbuvir actif (GS-461203) a présenté une capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la concentration inhibitrice (CI50) d'un facteur de 8,5 à 24.
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir ont été sélectionnés in vitro en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants de la NS5A ont été sélectionnés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance. Les variants associés à une résistance (VAR, resistance associated variants) sélectionnés dans au moins 2 génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée du VAR de la NS5A montre que la suivante substitution a conféré une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a provoqué de diminution par un facteur > 100 de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.
Dans les études cliniques
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Dans une analyse cumulée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traités par Epclusa pendant 12 semaines au cours de trois études de phase 3, 12 patients (2 porteurs du génotype 1 et 10 porteurs du génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Un autre patient atteint d'une infection par le VHC de génotype 3 à l'inclusion a montré au moment de l'échec virologique une réinfection par le VHC de génotype 1a, et a donc été exclu de l'analyse virologique. Aucun patient avec une infection par un VHC du génotype 2, 4, 5 ou 6 n'a connu d'échec virologique.
Chez les deux patients de génotype 1 ayant connu un échec virologique, un patient était porteur du VAR de la NS5A Y93N au moment de l'échec virologique tandis que l'autre était porteur des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion. Aucun VAR de l'inhibiteur nucléosidique de la NS5B (VAR-IN-NS5B) n'a été observé au moment de l'échec chez les deux patients.
Chez les 10 patients porteurs d'un VHC de génotype 3 ayant connu un échec virologique, dans tous les cas, le variant Y93H a été observé lors de l'échec virologique (dans 6 cas, le variant Y93H est apparu après le traitement tandis qu'il était présent à l'inclusion et après le traitement dans 4 cas). Chez ces 10 patients, aucun VAR-IN-NS5B n'a été observé au moment de l'échec virologique.
Études chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée
Dans une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 porteur du génotype 1 et 2 porteurs du génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Dans le groupe ayant reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines, aucun patient porteur du génotype 2 ou 4 n'a subi un échec virologique.
Le patient infecté par le VHC de génotype 1 et ayant connu un échec virologique ne présentait pas de VAR de la NS5A ou NS5B au moment de l'échec virologique.
L'un des deux patients porteurs du VHC génotype 3 ayant connu un échec virologique présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Chez un autre patient porteur de Y93H à l'inclusion de l'étude et ayant connu un échec virologique, le niveau de VAR de la NS5B-NI N142T et E237G était plus faible au moment de l'échec virologique (< 5%). Les données pharmacocinétiques de ces patients correspondaient à une non-adhérence du traitement.
Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (< 5%) ainsi que la substitution L159F.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion d'étude et les résultats du traitement chez les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1035 patients qui ont reçu un traitement par sofosbuvir/velpatasvir au cours des trois études cliniques de phase 3, 1023 patients ont été intégrés à l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response) ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, le virus de 380/1023 patients (37%) était déjà porteur de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70%, 63% et 52%, respectivement) que les patients infectés par un VHC du génotype 1 (23%), du génotype 3 (16%) et du génotype 5 (18%).
Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu apparemment aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé au tableau 8. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion de l'étude avaient un taux de RVS12 plus faible que les patients n'ayant pas la substitution Y93H après le traitement par Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé au tableau 9. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion de l'étude chez 9% des patients traités par Epclusa.
Tableau 8: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)

Tableau 9: RVS12 chez les patients porteurs ou non de la substitution Y93H à l'inclusion,Limite de 1% (groupe de patients de l'analyse de résistance) ASTRAL-3

Le VAR-IN-NS5B S282T n'a été observé dans la séquence de la NS5B chez aucun patient à l'inclusion d'étude lors des études de phase 3. La RVS12 a été obtenue chez la totalité des 77 patients porteurs de VAR-IN-NS5B à l'inclusion de l'étude, y compris les substitutions N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.
Études chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A présents à l'inclusion de l'étude et la réponse au traitement chez les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 2 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de RVS12 ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients qui ont été traités pendant 12 semaines par Epclusa + RBV, 29% (25/85) étaient porteurs d'un virus avec VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude: 29% (19/66) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 75% (3/4) des patients infectés par le VHC de génotype 2, 15% (2/13) des patients infectés par le VHC de génotype 3 et 50% (1/2) des patients infectés par le VHC de génotype 4.
Le tableau 10 montre le taux de RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude dans le groupe recevant Epclusa + RBV pendant 12 semaines dans le cadre de cette étude.
Tableau 10: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)

Le seul patient porteur du VHC du génotype 3 avec VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude qui n'a pas obtenu de RVS12 avait à l'inclusion la substitution Y93H de la NS5A; les données pharmacocinétiques de ce patient correspondent à une non-adhérence du traitement.
Trois patients du groupe Epclusa + RBV 12 semaines présentaient des VAR-IN-NS5B (N142T et L159F) à l'inclusion, et les trois patients ont obtenu une RVS12.
Enfants et adolescents
La présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'avait aucun effet sur le résultat du traitement; tous les patients porteurs de VAR de la NS5A (n = 23) ou de VAR-IN-NS5B (n = 5) ont obtenu une RVS après un traitement par Epclusa pendant 12 semaines.
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A liés à une résistance au lédipasvir et au daclatasvir est restée sensible au velpatasvir. Le velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité d'Epclusa n'est pas évaluée chez les patients n'ayant pas répondu dans le passé à d'autres traitements contenant un inhibiteur de la NS5A.
Efficacité clinique
Adultes
L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et dans une étude de phase 2 chez des patients infectés par un VHC et atteints d'une IRT nécessitant une hémodialyse, comme résumé au tableau 11.
Tableau 11: Études sur Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

NT = naïfs au traitement; PT = pré-traités (y compris les patients n'ayant pas répondu au traitement par peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans inhibiteur de la protéase du VHC); IRT: insuffisance rénale terminale
La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 mg administrés quotidiennement en deux doses fractionnées aux patients de < 75 kg et 1200 mg à ceux de ≥75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la posologie de la ribavirine ont été effectués conformément à l'information professionnelle de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ, lower limit of quantification) de 15 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement, était le principal critère d'évaluation pour déterminer le taux de guérison du VHC.
Études cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 et 6 – ASTRAL-1 (étude 1138)
ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à 12 semaines de placebo chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été randomisés selon un rapport de 5:1 pour recevoir Epclusa pendant 12 semaines ou le placebo pendant 12 semaines. Les patients infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe Epclusa. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et indéterminé) et la présence versus l'absence de cirrhose.
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre Epclusa et le groupe placebo. L'âge médian des 740 patients traités était de 56 ans (plage: 18-82); 60% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient de race blanche, 9% étaient de race noire; 21% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53%, 17%, 19%, 5% et 7%, respectivement; 69% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 19% présentaient une cirrhose compensée; et 32% avaient déjà reçu un traitement.
Le tableau 12 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-1, par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a obtenu de RVS12.
Tableau 12: RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC

GT = génotype
a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Adultes infectés par le VHC de génotype 2 – ASTRAL-2 (étude 1139)
ASTRAL-2 était une étude randomisée, en ouvert, comparant un traitement de 12 semaines par Epclusa et un traitement de 12 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Epclusa pendant 12 semaines ou un traitement par SOF+RBV pendant 12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose et l'exposition pré-traités à un traitement du VHC (naïfs de traitement versus pré-traités).
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 266 patients traités était de 58 ans (plage: 23 à 81); 59% des patients étaient de sexe masculin; 88% étaient de race blanche, 7% étaient de race noire; 33% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 62% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 80% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 14% présentaient une cirrhose compensée; et 15% étaient pré-traités.
Le tableau 13 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-2.
Tableau 13: RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par SOF+RBV pendant 12 semaines (p = 0,018) (différence de traitement +5,2%; intervalle de confiance à 95%: +0,2% à +10,3%).
Adultes infectés par le VHC de génotype 3 – ASTRAL-3 (étude 1140)
ASTRAL-3 était une étude randomisée, en ouvert, comparant un traitement de 12 semaines par Epclusa et un traitement de 24 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Epclusa pendant 12 semaines ou un traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition pré-traité à un traitement du VHC (naïfs de traitement versus pré-traités).
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 552 patients traités était de 52 ans (plage: 19 à 76); 62% des patients étaient de sexe masculin; 89% étaient de race blanche, 9% asiatiques; 1%, de race noire; 20% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 61% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 70% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 30% présentaient une cirrhose compensée; et 26% étaient pré-traités.
Le tableau 14 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-3.
Tableau 14: RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines (p < 0,001) (différence de traitement +14,8%; intervalle de confiance à 95%: +9,6% à +20,0%).
Le tableau 15 montre le taux de RVS12 dans une sélection de sous-groupes.
Tableau 15: RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

a. Cinq patients du groupe SOF+RBV pendant 24 semaines sans données sur le statut de la cirrhose ont été exclus de l'analyse de ce sous-groupe.
b. Un patient sans cirrhose, non naïf, traité avec Epclusa avait une infection par le VHC de génotype 1a lors de l'échec du traitement, ce qui laisse supposer qu'il y a eu une ré-infection. Ce patient a donc été exclu de l'analyse.
Études cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée – ASTRAL-4 (étude 1137)
ASTRAL-4 était une étude randomisée et en ouvert menée auprès de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score de CPT B. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir un traitement par Epclusa pendant 12 semaines, un traitement par Epclusa + RBV pendant 12 semaines ou un traitement par Epclusa pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les groupes de traitement. L'âge médian des 267 patients traités était de 59 ans (plage: 40 à 73); 70% des patients étaient des hommes; 90% étaient de race blanche; 6% étaient de race noire; 42% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion de l'étude d'au moins 30 kg/m2. La proportion des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 s'élevait à 78%, 4%, 15%, 3%, respectivement < 1% (1 patient). Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76% des patients avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 56% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion de l'étude d'au moins 800 000 UI/ml; 55% avaient été pré-traités; 90% respectivement 95% des patients à l'inclusion présentaient un score de CPT B et un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≤15.
Le tableau 16 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
Tableau 16: RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC

a. n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
b. n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
c. n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.
Le tableau 17 présente les résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.
Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n'a connu d'échec virologique.
Tableau 17: Résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4

a. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
b. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-adhérence au traitement.
c. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
d. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Adultes infectés par le VHC de génotype 3 – Étude de phase 2 GS-US-342-0109
L'étude GS-US-342-0109 était une étude randomisée ouverte incluant des patients non naïfs, présentant une infection par le VHC de génotype 1 ou 3, portant sur le traitement par le sofosbuvir et le velpatasvir avec ou sans ribavirine. Des patients non naïfs, présentant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose, ont été placés par randomisation selon un rapport de 1:1:1:1 dans l'un des 4 groupes de traitement suivants:
Groupe 5: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 25 mg
Groupe 6: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 25 mg + ribavirine
Groupe 7: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg
Groupe 8: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg + ribavirine
Le tableau 18 présente les résultats de l'étude seulement pour les groupes 7 et 8.
77% des 52 patients des groupes 7 et 8 étaient des hommes; 94% étaient blancs; 38% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporel d'au moins 30 kg/m2; 52% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 83% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800 000 UI/ml. Tous les patients présentaient une cirrhose et avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron.
Le tableau 18 présente la RVS12 pour les groupes 7 et 8:
Tableau 18: RVS12 et taux de récidive chez des patients non naïfs présentant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose, traités dans l'étude GS-US-342-0109 avec 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir avec ou sans ribavirine

a. Le dénominateur utilisé pour le calcul du taux de récidive est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
Études cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 – ASTRAL-5 (étude 1202)
Lors de l'étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par Epclusa a été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces génotypes n'a été inclus). Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir, de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat; de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat avec darunavir ou darunavir plus de la rilpivirine et darunavir/raltégravir/ritonavir/fumarate de ténofovir disoproxil avec ou sans emtricitabine.
Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (plage: 25-72); 86% des patients étaient de sexe masculin; 51% étaient caucasiens, 45% étaient noirs; 22% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; la proportion de patients atteints d'une infection par le VHC de génotypes 1, 2, 3 ou 4 était de 74%, 10%, 11% et 5%, respectivement; aucun patient atteint des génotypes 5 et 6 du VHC n'a été traité par Epclusa; 77% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 74% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800 000 UI/ml; 19 patients (18%) présentaient une cirrhose compensée et 29% étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lympocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/μL (plage: 183−1513 lymphocytes/μL) et 57% des patients avaient un nombre de cellules CD4+ supérieur à 500 cellules/μL.
Le Tableau 19 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
Tableau 19: RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC

GT = génotype
a. Le dénominateur pour le calcul du taux de récurrence est le nombre de patients présentant une concentration d'ARN du VHC < LLOQ à la dernière évaluation en cours de traitement
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
c. Les patients présentant à une récidive suivaient l'une des thérapies antirétrovirales suivantes contre le VIH-1: ABC/3TC/RTV/DRV ou FTC/TDF/RTV/LPV.
La RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun patient n'a eu de rebond de la charge virale du VIH pendant l'étude, définie comme au moins deux valeurs de l'ARN du VIH ≥400 copies/ml à un intervalle d'au moins 2 semaines; les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du traitement.
Patients présentant une trouble de la fonction rénale – étude de phase 2 GS-US-342-4062
L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué un traitement de 12 semaines par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Les proportions de patients infectés par un génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé du VHC étaient 42%, 12%, 27%, 7%, 3% et 9%, respectivement. À l'inclusion, 29% des patients présentaient une cirrhose, 22% étaient des patients préalablement traités, 32% avaient bénéficié d'une transplantation rénale, 92% étaient sous hémodialyse et 8% avaient reçu une dialyse péritonéale; la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (plage: 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95% (56/59); parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un patient a terminé le traitement par Epclusa avant de rechuter et deux patients ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
Enfants et adolescents
Patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus – Étude de phase 2 GS-US-342-1143
L'efficacité d'un traitement de 12 semaines par Epclusa a été examinée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez 102 patients âgés de 12 à moins de 18 ans, ayant une infection par le VHC du génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. Au total, 80 patients (78%) étaient naïfs de traitement, et 22 patients (22%) avaient déjà fait l'expérience du traitement. L'âge médian était de 15 ans (intervalle: 12 à 17); 51% des patients étaient de sexe féminin; 73% étaient blancs, 9% étaient noirs et 11% étaient asiatiques; 14% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; l'indice moyen de masse corporelle était de 22,7 kg/m² (intervalle: 12,9 à 48,9 kg/m²); le poids corporel moyen était de 61 kg (intervalle: 22 à 147 kg); au début de l'étude 58% avaient une concentration d'ARN de VHC d'au moins 800'000 UI/ml ou plus; les proportions des patients présentant une infection par le VHC du génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 étaient respectivement de 74%, 6%, 12%, 2% et 6%; aucun patient n'avait de cirrhose. La majorité des patients (89%) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS12 était globalement de 95% (97/102), de 94% (72/77) chez les patients ayant une infection par le VHC du génotype 1 et de 100% chez les patients ayant une infection par le VHC du génotype 2 (5/5), du génotype 3 (12/12), du génotype 4 (2/2) et du génotype 6 (6/6). Un patient qui avait arrêté le traitement a souffert d'une récidive précoce à la semaine 4 après le traitement; les quatre autres patients qui n'avaient pas obtenu la RSV12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple perdus de vue). Tous les patients qui ont obtenu la RVS12 ont également la RVS24.

Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale d'Epclusa, le sofosbuvir a été absorbé rapidement et le pic de concentration plasmatique médian a été observé 1 heure après l'administration de la dose. Les pics plasmatiques médians de GS-331007 ont été atteints 3 heures après l'administration de la dose. Les pics plasmatiques médians de velpatasvir ont été atteints 3 heures après l'administration.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0–24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1428) et le velpatasvir (n = 1425) étaient respectivement de 1260, 13 970 et 2970 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/ml. L'ASC0–24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0–24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37% et 41%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique d'Epclusa avec un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 kcal, 30% de matières grasses) ou à teneur élevée en matières grasses (environ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une augmentation de 34% et de 21% de l'ASC0–inf du velpatasvir, respectivement, et une augmentation de 31% et de 5% de la Cmax du velpatasvir, respectivement. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0–inf pour le sofosbuvir de 60% et de 78% et n'a pas eu d'effet réel sur la Cmax du sofosbuvir. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses n'a provoqué aucune variation de l'ASC0–inf de GS-331007, mais a diminué sa Cmax de 25% respectivement 37%. Les taux de réponse dans les études de phase 3 étaient similaires chez les patients infectés par le VHC traités par Epclusa avec ou sans nourriture. Epclusa peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61-65%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,5%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 0,09 à 1,8 μg/ml. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,52 et 0,67.
Métabolisme
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. L'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait > 90% de l'exposition systémique totale.
Le velpatasvir est un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la majorité (> 98%) de la radioactivité plasmatique était due à la substance molécule mère. Les métabolites identifiés dans le plasma humain étaient le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la [14C]radioactivité était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés respectivement dans les urines, les fèces et l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d'Epclusa étaient de 0,5 et 25 heures respectivement.
Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la récupération totale moyenne de la [14C]radioactivité était de 95%, dont environ 94% et 0,4% récupérés dans les fèces et les urines, respectivement. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant une moyenne de 77% de la dose administrée, suivie par le velpatasvir monohydroxylé (5,9%) et le velpatasvir déméthylé (3,0%). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la substance molécule mère était une voie principale d'élimination pour le velpatasvir. Après administration par Epclusa, la demi-vie terminale médiane du velpatasvir était d'environ 15 heures.
Linéarité/non-linéarité
L'ASC du velpatasvir augmente d'une manière presque proportionnelle sur la plage de doses comprise entre 25 mg et 150 mg chez les patients infectés par le VHC. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont presque proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1200 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Origine ethnique et sexe
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir due à l'origine ethnique ou au sexe.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0–24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0–24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 (y compris la cirrhose décompensée).
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg/jour de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score CPT B et C). L'exposition plasmatique au velpatasvir (ASCinf) était similaire chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au velpatasvir (y compris la cirrhose décompensée) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0–inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0–inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients adultes en IRT, l'ASC0–inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0–inf du GS-331007 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou après l'hémodialyse était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée.
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était de 50% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une hémodialyse traités par Epclusa pendant 12 semaines. L'état d'équilibre ASCtau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir étaient respectivement supérieurs de 81%, 1719% et 41%, par rapport aux patients ne présentant pas d'insuffisance rénale dans les études de phase 2/3 portant sur sofosbuvir/velpatasvir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-82 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.
Enfants et adolescents
Une simulation pharmacocinétique des populations avec des enfants pesant 30 kg ou plus a montré, après la prise d'une dose journalière de 400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir, des expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir qui étaient comparables aux expositions qui se sont révélées sûres et efficaces chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus, infectés par le VHC ainsi que chez les patients adultes infectés par le VHC, qui avaient reçu une fois par jour une dose de 400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir.
La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir après administration de comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) n'a pas été étudiée chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
Le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir ou au velpatasvir chez les adultes d'après une analyse pharmacocinétique des populations.

Données précliniques

Aucune étude pharmacologique de sécurité et toxicologique n'a été effectuée avec Epclusa. Il existe par contre des études portant sur les substances prises individuellement.
Sofosbuvir
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études de la toxicité répétée menées pendant 7 jours sur des rats et des chiens, des doses élevées de GS-9851, le mélange diastéréomérique 1/1, a entraîné une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QTc et un léger ralentissement de la coagulation chez le chien, ainsi que des réactions gastro-intestinales dans les deux espèces. Toutefois, l'exposition au métabolite principal GS-331007 à la dose toxique pour le chien était 63 fois supérieure à l'exposition clinique obtenue avec une dose de 400 mg de sofosbuvir (diastéréoisomère S). Dans les études de toxicité chronique du sofosbuvir, à des expositions 5 fois (rats) et 14 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique, aucune anomalie hépatique ni cardiaque n'a été constatée. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007, et des affections gastro-intestinales, une réduction du nombre de globules rouges et une légère augmentation de l'APTT ont été constatées chez le chien avec une marge de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007.
Mutagénicité
Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris lors de tests sur la mutagénicité bactérienne, de tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et de tests in vivo du micro-noyau de souris.
Carcinogénicité
Le sofosbuvir n'a montré aucune carcinogénicité au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat, à des expositions à GS-331007 jusqu'à 15 fois ou 9 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'a été observé dans des études sur la toxicité du sofosbuvir sur le développement chez le rat et le lapin. Dans des études sur le développement pré- et post-natal, le sofosbuvir n'a eu aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat.
Velpatasvir
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité
Le velpatasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris lors de tests sur la mutagénicité bactérienne, de tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et de tests in vivo du micro-noyau de rat.
Carcinogénicité
Le velpatasvir n'a montré aucune carcinogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 91 fois respectivement jusqu'à 7 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Toxicité sur la reproduction
Velpatasvir n'a pas eu d'effet néfaste sur l'accouplement et la fertilité. Pour des expositions avec une ASC environ 31, 6 ou 0,7 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée, aucun effet tératogène du velpatasvir n'a été déterminé au cours de l'étude de toxicité du développement chez la souris, le rat ou le lapin. Au cours de l'étude sur le développement prénatal et post-natal, le velpatasvir n'a montré aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, pour des expositions avec une ASC environ 5 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

66095 (Swissmedic)

Présentation

Epclusa, comprimés pelliculés: 1x 28 [A]
Les comprimés d'Epclusa sont présentés dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et contenant 28 comprimés pelliculés avec un tampon de polyester.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Janvier 2021