Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP55
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARNdépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une prodrogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN humaines et ARN polymérases, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur du VHC qui cible la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que l'effet du velpatasvir consiste à cibler la NS5A.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Le tableau 6 indique les concentrations efficaces (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire. Le tableau 7 montre les valeurs d'CE50 pour le sofosbuvir et le velpatasvir contre des isolats cliniques.
Tableau 6: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

ND = non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
b. Pour les tests, des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
Tableau 7: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires porteurs de NS5A ou NS5B et provenant d'isolats cliniques

ND = non disponible
L'ajout de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC, mais a réduit d'un facteur 13 l'activité antivirale du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
L'évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n'a montré aucun effet antagoniste pour réduire les niveaux d'ARN du VHC dans les cellules réplicons.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, le triphosphate de sofosbuvir actif (GS-461203) a présenté une capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la concentration inhibitrice (CI50) d'un facteur de 8,5 à 24.
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir ont été sélectionnés in vitro en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants de la NS5A ont été sélectionnés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance. Les variants associés à une résistance (VAR, resistance associated variants) sélectionnés dans au moins 2 génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée du VAR de la NS5A montre que la suivante substitution a conféré une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a provoqué de diminution par un facteur > 100 de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.
Dans les études cliniques
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Dans une analyse cumulée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traités par Epclusa pendant 12 semaines au cours de trois études de phase 3, 12 patients (2 porteurs du génotype 1 et 10 porteurs du génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Un autre patient atteint d'une infection par le VHC de génotype 3 à l'inclusion a montré au moment de l'échec virologique une réinfection par le VHC de génotype 1a, et a donc été exclu de l'analyse virologique. Aucun patient avec une infection par un VHC du génotype 2, 4, 5 ou 6 n'a connu d'échec virologique.
Chez les deux patients de génotype 1 ayant connu un échec virologique, un patient était porteur du VAR de la NS5A Y93N au moment de l'échec virologique tandis que l'autre était porteur des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion. Aucun VAR de l'inhibiteur nucléosidique de la NS5B (VAR-IN-NS5B) n'a été observé au moment de l'échec chez les deux patients.
Chez les 10 patients porteurs d'un VHC de génotype 3 ayant connu un échec virologique, dans tous les cas, le variant Y93H a été observé lors de l'échec virologique (dans 6 cas, le variant Y93H est apparu après le traitement tandis qu'il était présent à l'inclusion et après le traitement dans 4 cas). Chez ces 10 patients, aucun VAR-IN-NS5B n'a été observé au moment de l'échec virologique.
Études chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée
Dans une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 porteur du génotype 1 et 2 porteurs du génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Dans le groupe ayant reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines, aucun patient porteur du génotype 2 ou 4 n'a subi un échec virologique.
Le patient infecté par le VHC de génotype 1 et ayant connu un échec virologique ne présentait pas de VAR de la NS5A ou NS5B au moment de l'échec virologique.
L'un des deux patients porteurs du VHC génotype 3 ayant connu un échec virologique présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Chez un autre patient porteur de Y93H à l'inclusion de l'étude et ayant connu un échec virologique, le niveau de VAR de la NS5B-NI N142T et E237G était plus faible au moment de l'échec virologique (< 5%). Les données pharmacocinétiques de ces patients correspondaient à une non-adhérence du traitement.
Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (< 5%) ainsi que la substitution L159F.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion d'étude et les résultats du traitement chez les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1035 patients qui ont reçu un traitement par sofosbuvir/velpatasvir au cours des trois études cliniques de phase 3, 1023 patients ont été intégrés à l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response) ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, le virus de 380/1023 patients (37%) était déjà porteur de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70%, 63% et 52%, respectivement) que les patients infectés par un VHC du génotype 1 (23%), du génotype 3 (16%) et du génotype 5 (18%).
Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu apparemment aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé au tableau 8. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion de l'étude avaient un taux de RVS12 plus faible que les patients n'ayant pas la substitution Y93H après le traitement par Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé au tableau 9. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion de l'étude chez 9% des patients traités par Epclusa.
Tableau 8: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)

Tableau 9: RVS12 chez les patients porteurs ou non de la substitution Y93H à l'inclusion,Limite de 1% (groupe de patients de l'analyse de résistance) ASTRAL-3

Le VAR-IN-NS5B S282T n'a été observé dans la séquence de la NS5B chez aucun patient à l'inclusion d'étude lors des études de phase 3. La RVS12 a été obtenue chez la totalité des 77 patients porteurs de VAR-IN-NS5B à l'inclusion de l'étude, y compris les substitutions N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.
Études chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A présents à l'inclusion de l'étude et la réponse au traitement chez les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 2 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de RVS12 ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients qui ont été traités pendant 12 semaines par Epclusa + RBV, 29% (25/85) étaient porteurs d'un virus avec VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude: 29% (19/66) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 75% (3/4) des patients infectés par le VHC de génotype 2, 15% (2/13) des patients infectés par le VHC de génotype 3 et 50% (1/2) des patients infectés par le VHC de génotype 4.
Le tableau 10 montre le taux de RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude dans le groupe recevant Epclusa + RBV pendant 12 semaines dans le cadre de cette étude.
Tableau 10: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)

Le seul patient porteur du VHC du génotype 3 avec VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude qui n'a pas obtenu de RVS12 avait à l'inclusion la substitution Y93H de la NS5A; les données pharmacocinétiques de ce patient correspondent à une non-adhérence du traitement.
Trois patients du groupe Epclusa + RBV 12 semaines présentaient des VAR-IN-NS5B (N142T et L159F) à l'inclusion, et les trois patients ont obtenu une RVS12.
Enfants et adolescents
La présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'avait aucun effet sur le résultat du traitement; tous les patients porteurs de VAR de la NS5A (n = 23) ou de VAR-IN-NS5B (n = 5) ont obtenu une RVS après un traitement par Epclusa pendant 12 semaines.
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A liés à une résistance au lédipasvir et au daclatasvir est restée sensible au velpatasvir. Le velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité d'Epclusa n'est pas évaluée chez les patients n'ayant pas répondu dans le passé à d'autres traitements contenant un inhibiteur de la NS5A.
Efficacité clinique
Adultes
L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et dans une étude de phase 2 chez des patients infectés par un VHC et atteints d'une IRT nécessitant une hémodialyse, comme résumé au tableau 11.
Tableau 11: Études sur Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

NT = naïfs au traitement; PT = pré-traités (y compris les patients n'ayant pas répondu au traitement par peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans inhibiteur de la protéase du VHC); IRT: insuffisance rénale terminale
La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 mg administrés quotidiennement en deux doses fractionnées aux patients de < 75 kg et 1200 mg à ceux de ≥75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la posologie de la ribavirine ont été effectués conformément à l'information professionnelle de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ, lower limit of quantification) de 15 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement, était le principal critère d'évaluation pour déterminer le taux de guérison du VHC.
Études cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 et 6 – ASTRAL-1 (étude 1138)
ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à 12 semaines de placebo chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été randomisés selon un rapport de 5:1 pour recevoir Epclusa pendant 12 semaines ou le placebo pendant 12 semaines. Les patients infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe Epclusa. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et indéterminé) et la présence versus l'absence de cirrhose.
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre Epclusa et le groupe placebo. L'âge médian des 740 patients traités était de 56 ans (plage: 18-82); 60% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient de race blanche, 9% étaient de race noire; 21% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53%, 17%, 19%, 5% et 7%, respectivement; 69% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 19% présentaient une cirrhose compensée; et 32% avaient déjà reçu un traitement.
Le tableau 12 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-1, par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a obtenu de RVS12.
Tableau 12: RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC

GT = génotype
a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Adultes infectés par le VHC de génotype 2 – ASTRAL-2 (étude 1139)
ASTRAL-2 était une étude randomisée, en ouvert, comparant un traitement de 12 semaines par Epclusa et un traitement de 12 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Epclusa pendant 12 semaines ou un traitement par SOF+RBV pendant 12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose et l'exposition pré-traités à un traitement du VHC (naïfs de traitement versus pré-traités).
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 266 patients traités était de 58 ans (plage: 23 à 81); 59% des patients étaient de sexe masculin; 88% étaient de race blanche, 7% étaient de race noire; 33% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 62% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 80% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 14% présentaient une cirrhose compensée; et 15% étaient pré-traités.
Le tableau 13 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-2.
Tableau 13: RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par SOF+RBV pendant 12 semaines (p = 0,018) (différence de traitement +5,2%; intervalle de confiance à 95%: +0,2% à +10,3%).
Adultes infectés par le VHC de génotype 3 – ASTRAL-3 (étude 1140)
ASTRAL-3 était une étude randomisée, en ouvert, comparant un traitement de 12 semaines par Epclusa et un traitement de 24 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Epclusa pendant 12 semaines ou un traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition pré-traité à un traitement du VHC (naïfs de traitement versus pré-traités).
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 552 patients traités était de 52 ans (plage: 19 à 76); 62% des patients étaient de sexe masculin; 89% étaient de race blanche, 9% asiatiques; 1%, de race noire; 20% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 61% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 70% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 30% présentaient une cirrhose compensée; et 26% étaient pré-traités.
Le tableau 14 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-3.
Tableau 14: RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines (p < 0,001) (différence de traitement +14,8%; intervalle de confiance à 95%: +9,6% à +20,0%).
Le tableau 15 montre le taux de RVS12 dans une sélection de sous-groupes.
Tableau 15: RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

a. Cinq patients du groupe SOF+RBV pendant 24 semaines sans données sur le statut de la cirrhose ont été exclus de l'analyse de ce sous-groupe.
b. Un patient sans cirrhose, non naïf, traité avec Epclusa avait une infection par le VHC de génotype 1a lors de l'échec du traitement, ce qui laisse supposer qu'il y a eu une ré-infection. Ce patient a donc été exclu de l'analyse.
Études cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée – ASTRAL-4 (étude 1137)
ASTRAL-4 était une étude randomisée et en ouvert menée auprès de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score de CPT B. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir un traitement par Epclusa pendant 12 semaines, un traitement par Epclusa + RBV pendant 12 semaines ou un traitement par Epclusa pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.
Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les groupes de traitement. L'âge médian des 267 patients traités était de 59 ans (plage: 40 à 73); 70% des patients étaient des hommes; 90% étaient de race blanche; 6% étaient de race noire; 42% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion de l'étude d'au moins 30 kg/m2. La proportion des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 s'élevait à 78%, 4%, 15%, 3%, respectivement < 1% (1 patient). Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76% des patients avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 56% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion de l'étude d'au moins 800 000 UI/ml; 55% avaient été pré-traités; 90% respectivement 95% des patients à l'inclusion présentaient un score de CPT B et un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≤15.
Le tableau 16 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
Tableau 16: RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC

a. n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
b. n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
c. n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.
Le tableau 17 présente les résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.
Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n'a connu d'échec virologique.
Tableau 17: Résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4

a. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
b. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-adhérence au traitement.
c. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
d. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Adultes infectés par le VHC de génotype 3 – Étude de phase 2 GS-US-342-0109
L'étude GS-US-342-0109 était une étude randomisée ouverte incluant des patients non naïfs, présentant une infection par le VHC de génotype 1 ou 3, portant sur le traitement par le sofosbuvir et le velpatasvir avec ou sans ribavirine. Des patients non naïfs, présentant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose, ont été placés par randomisation selon un rapport de 1:1:1:1 dans l'un des 4 groupes de traitement suivants:
Groupe 5: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 25 mg
Groupe 6: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 25 mg + ribavirine
Groupe 7: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg
Groupe 8: sofosbuvir 400 mg + velpatasvir 100 mg + ribavirine
Le tableau 18 présente les résultats de l'étude seulement pour les groupes 7 et 8.
77% des 52 patients des groupes 7 et 8 étaient des hommes; 94% étaient blancs; 38% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporel d'au moins 30 kg/m2; 52% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 83% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800 000 UI/ml. Tous les patients présentaient une cirrhose et avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron.
Le tableau 18 présente la RVS12 pour les groupes 7 et 8:
Tableau 18: RVS12 et taux de récidive chez des patients non naïfs présentant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose, traités dans l'étude GS-US-342-0109 avec 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir avec ou sans ribavirine

a. Le dénominateur utilisé pour le calcul du taux de récidive est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
Études cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 – ASTRAL-5 (étude 1202)
Lors de l'étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par Epclusa a été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces génotypes n'a été inclus). Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir, de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat; de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat avec darunavir ou darunavir plus de la rilpivirine et darunavir/raltégravir/ritonavir/fumarate de ténofovir disoproxil avec ou sans emtricitabine.
Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (plage: 25-72); 86% des patients étaient de sexe masculin; 51% étaient caucasiens, 45% étaient noirs; 22% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; la proportion de patients atteints d'une infection par le VHC de génotypes 1, 2, 3 ou 4 était de 74%, 10%, 11% et 5%, respectivement; aucun patient atteint des génotypes 5 et 6 du VHC n'a été traité par Epclusa; 77% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 74% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800 000 UI/ml; 19 patients (18%) présentaient une cirrhose compensée et 29% étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lympocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/μL (plage: 183−1513 lymphocytes/μL) et 57% des patients avaient un nombre de cellules CD4+ supérieur à 500 cellules/μL.
Le Tableau 19 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
Tableau 19: RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC

GT = génotype
a. Le dénominateur pour le calcul du taux de récurrence est le nombre de patients présentant une concentration d'ARN du VHC < LLOQ à la dernière évaluation en cours de traitement
b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
c. Les patients présentant à une récidive suivaient l'une des thérapies antirétrovirales suivantes contre le VIH-1: ABC/3TC/RTV/DRV ou FTC/TDF/RTV/LPV.
La RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun patient n'a eu de rebond de la charge virale du VIH pendant l'étude, définie comme au moins deux valeurs de l'ARN du VIH ≥400 copies/ml à un intervalle d'au moins 2 semaines; les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du traitement.
Patients présentant une trouble de la fonction rénale – étude de phase 2 GS-US-342-4062
L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué un traitement de 12 semaines par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Les proportions de patients infectés par un génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé du VHC étaient 42%, 12%, 27%, 7%, 3% et 9%, respectivement. À l'inclusion, 29% des patients présentaient une cirrhose, 22% étaient des patients préalablement traités, 32% avaient bénéficié d'une transplantation rénale, 92% étaient sous hémodialyse et 8% avaient reçu une dialyse péritonéale; la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (plage: 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95% (56/59); parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un patient a terminé le traitement par Epclusa avant de rechuter et deux patients ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
Enfants et adolescents
Patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus – Étude de phase 2 GS-US-342-1143
L'efficacité d'un traitement de 12 semaines par Epclusa a été examinée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez 102 patients âgés de 12 à moins de 18 ans, ayant une infection par le VHC du génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. Au total, 80 patients (78%) étaient naïfs de traitement, et 22 patients (22%) avaient déjà fait l'expérience du traitement. L'âge médian était de 15 ans (intervalle: 12 à 17); 51% des patients étaient de sexe féminin; 73% étaient blancs, 9% étaient noirs et 11% étaient asiatiques; 14% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; l'indice moyen de masse corporelle était de 22,7 kg/m² (intervalle: 12,9 à 48,9 kg/m²); le poids corporel moyen était de 61 kg (intervalle: 22 à 147 kg); au début de l'étude 58% avaient une concentration d'ARN de VHC d'au moins 800'000 UI/ml ou plus; les proportions des patients présentant une infection par le VHC du génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 étaient respectivement de 74%, 6%, 12%, 2% et 6%; aucun patient n'avait de cirrhose. La majorité des patients (89%) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS12 était globalement de 95% (97/102), de 94% (72/77) chez les patients ayant une infection par le VHC du génotype 1 et de 100% chez les patients ayant une infection par le VHC du génotype 2 (5/5), du génotype 3 (12/12), du génotype 4 (2/2) et du génotype 6 (6/6). Un patient qui avait arrêté le traitement a souffert d'une récidive précoce à la semaine 4 après le traitement; les quatre autres patients qui n'avaient pas obtenu la RSV12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple perdus de vue). Tous les patients qui ont obtenu la RVS12 ont également la RVS24.