Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale d'Epclusa, le sofosbuvir a été absorbé rapidement et le pic de concentration plasmatique médian a été observé 1 heure après l'administration de la dose. Les pics plasmatiques médians de GS-331007 ont été atteints 3 heures après l'administration de la dose. Les pics plasmatiques médians de velpatasvir ont été atteints 3 heures après l'administration.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0–24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1428) et le velpatasvir (n = 1425) étaient respectivement de 1260, 13 970 et 2970 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/ml. L'ASC0–24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0–24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37% et 41%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique d'Epclusa avec un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 kcal, 30% de matières grasses) ou à teneur élevée en matières grasses (environ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une augmentation de 34% et de 21% de l'ASC0–inf du velpatasvir, respectivement, et une augmentation de 31% et de 5% de la Cmax du velpatasvir, respectivement. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0–inf pour le sofosbuvir de 60% et de 78% et n'a pas eu d'effet réel sur la Cmax du sofosbuvir. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses n'a provoqué aucune variation de l'ASC0–inf de GS-331007, mais a diminué sa Cmax de 25% respectivement 37%. Les taux de réponse dans les études de phase 3 étaient similaires chez les patients infectés par le VHC traités par Epclusa avec ou sans nourriture. Epclusa peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61-65%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,5%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 0,09 à 1,8 μg/ml. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,52 et 0,67.
Métabolisme
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. L'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait > 90% de l'exposition systémique totale.
Le velpatasvir est un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la majorité (> 98%) de la radioactivité plasmatique était due à la substance molécule mère. Les métabolites identifiés dans le plasma humain étaient le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la [14C]radioactivité était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés respectivement dans les urines, les fèces et l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d'Epclusa étaient de 0,5 et 25 heures respectivement.
Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la récupération totale moyenne de la [14C]radioactivité était de 95%, dont environ 94% et 0,4% récupérés dans les fèces et les urines, respectivement. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant une moyenne de 77% de la dose administrée, suivie par le velpatasvir monohydroxylé (5,9%) et le velpatasvir déméthylé (3,0%). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la substance molécule mère était une voie principale d'élimination pour le velpatasvir. Après administration par Epclusa, la demi-vie terminale médiane du velpatasvir était d'environ 15 heures.
Linéarité/non-linéarité
L'ASC du velpatasvir augmente d'une manière presque proportionnelle sur la plage de doses comprise entre 25 mg et 150 mg chez les patients infectés par le VHC. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont presque proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1200 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Origine ethnique et sexe
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir due à l'origine ethnique ou au sexe.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0–24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0–24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 (y compris la cirrhose décompensée).
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg/jour de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score CPT B et C). L'exposition plasmatique au velpatasvir (ASCinf) était similaire chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au velpatasvir (y compris la cirrhose décompensée) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0–inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0–inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients adultes en IRT, l'ASC0–inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0–inf du GS-331007 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou après l'hémodialyse était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée.
La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était de 50% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une hémodialyse traités par Epclusa pendant 12 semaines. L'état d'équilibre ASCtau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir étaient respectivement supérieurs de 81%, 1719% et 41%, par rapport aux patients ne présentant pas d'insuffisance rénale dans les études de phase 2/3 portant sur sofosbuvir/velpatasvir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-82 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.
Enfants et adolescents
Une simulation pharmacocinétique des populations avec des enfants pesant 30 kg ou plus a montré, après la prise d'une dose journalière de 400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir, des expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir qui étaient comparables aux expositions qui se sont révélées sûres et efficaces chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus, infectés par le VHC ainsi que chez les patients adultes infectés par le VHC, qui avaient reçu une fois par jour une dose de 400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir.
La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir après administration de comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) n'a pas été étudiée chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
Le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir ou au velpatasvir chez les adultes d'après une analyse pharmacocinétique des populations.