Données précliniques

Aucune étude pharmacologique de sécurité et toxicologique n'a été effectuée avec Epclusa. Il existe par contre des études portant sur les substances prises individuellement.
Sofosbuvir
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études de la toxicité répétée menées pendant 7 jours sur des rats et des chiens, des doses élevées de GS-9851, le mélange diastéréomérique 1/1, a entraîné une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QTc et un léger ralentissement de la coagulation chez le chien, ainsi que des réactions gastro-intestinales dans les deux espèces. Toutefois, l'exposition au métabolite principal GS-331007 à la dose toxique pour le chien était 63 fois supérieure à l'exposition clinique obtenue avec une dose de 400 mg de sofosbuvir (diastéréoisomère S). Dans les études de toxicité chronique du sofosbuvir, à des expositions 5 fois (rats) et 14 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique, aucune anomalie hépatique ni cardiaque n'a été constatée. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007, et des affections gastro-intestinales, une réduction du nombre de globules rouges et une légère augmentation de l'APTT ont été constatées chez le chien avec une marge de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007.
Mutagénicité
Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris lors de tests sur la mutagénicité bactérienne, de tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et de tests in vivo du micro-noyau de souris.
Carcinogénicité
Le sofosbuvir n'a montré aucune carcinogénicité au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat, à des expositions à GS-331007 jusqu'à 15 fois ou 9 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'a été observé dans des études sur la toxicité du sofosbuvir sur le développement chez le rat et le lapin. Dans des études sur le développement pré- et post-natal, le sofosbuvir n'a eu aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat.
Velpatasvir
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité
Le velpatasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris lors de tests sur la mutagénicité bactérienne, de tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et de tests in vivo du micro-noyau de rat.
Carcinogénicité
Le velpatasvir n'a montré aucune carcinogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 91 fois respectivement jusqu'à 7 fois plus élevées que l'exposition humaine.
Toxicité sur la reproduction
Velpatasvir n'a pas eu d'effet néfaste sur l'accouplement et la fertilité. Pour des expositions avec une ASC environ 31, 6 ou 0,7 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée, aucun effet tératogène du velpatasvir n'a été déterminé au cours de l'étude de toxicité du développement chez la souris, le rat ou le lapin. Au cours de l'étude sur le développement prénatal et post-natal, le velpatasvir n'a montré aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, pour des expositions avec une ASC environ 5 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.