Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, -2 et -3) qui ont inclus 1035 patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (avec ou sans cirrhose compensée) ayant reçu Epclusa pendant 12 semaines.
La proportion des patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 0,2%, et 3,2% des patients traités par Epclusa pendant 12 semaines ayant subi des effets indésirables graves.
Le tableau 4 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥5%) observés chez les patients traités avec Epclusa dans les études ASTRAL-1, -2 et -3 ainsi que chez les patients traités par placebo pendant l'étude ASTRAL-1. Dans l'ensemble, ces et d'autres effets indésirables ont été observés à une fréquence similaire dans le groupe placebo ainsi que dans le bras d'étude avec Epclusa.
Tableau 4: ASTRAL–1, -2 et -3: Effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients traités avec Epclusa

Patients avec une cirrhose décompensée
Le profil de sécurité d'Epclusa a été étudié au cours d'une étude ouverte, au cours de laquelle les patients atteints d'une cirrhose de score CPT B ont reçu Epclusa pendant 12 semaines (n = 90), Epclusa + RBV pendant 12 semaines (n = 87) ou Epclusa pendant 24 semaines (n = 90). Au total 3% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables; 16% d'entre eux présentaient des effets indésirables graves.
La ribavirine a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 15% des patients ayant reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines. Le tableau 5 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10%).
Tableau 5: ASTRAL-4: Effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans tous les groupes de traitement

Effets indésirables moins fréquents observés pendant les études cliniques
Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 5% des patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée traités avec Epclusa pendant 12 semaines; ils sont présentés ici en raison d'un lien de causalité possible.
Éruption cutanée: Dans l'étude ASTRAL-1, une éruption cutanée est survenue chez 2% des patients traités avec Epclusa et chez 1% des patients traités avec le placebo. Aucune éruption cutanée n'a été considérée comme étant un effet indésirable grave. Tous les cas d'éruption cutanée ont été d'intensité légère ou modérée.
Dépression: Dans l'étude ASTRAL-1, une humeur dépressive est survenue chez 1% des patients traités avec Epclusa; aucun cas n'a été rapporté chez les patients traités avec le placebo. Aucun cas d'humeur dépressive n'a été considéré comme étant un effet indésirable grave. Tous les cas ont été d'intensité légère ou modérée.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 10% des patients avec cirrhose décompensée traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine (ASTRAL-4); ils sont présentés ici en raison d'un lien de causalité possible.
Éruption cutanée: Une éruption cutanée est survenue chez 5% des patients traités avec Epclusa en association avec la ribavirine. Aucune éruption cutanée n'a été considérée comme étant un effet indésirable grave. Tous les cas d'éruption cutanée ont été d'intensité légère ou modérée.
Paramètres sanguins
Augmentation de la lipase: Dans l'étude ASTRAL-1, des cas isolés d'augmentation asymptomatique de la lipase au-delà de 3 x la LSN ont été observés respectivement chez 3% et 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 6% et 3% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), les valeurs de la lipase ont été déterminées lorsque les valeurs de l'amylase étaient supérieures ou égales à 1,5 x LSN. Des cas isolés d'augmentation asymptomatique des valeurs de la lipase au-delà de 3 x LSN ont été observés chez 2% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Créatinine kinase: Dans l'étude ASTRAL-1, des cas isolés d'augmentation asymptomatique de la créatinine kinase jusqu'à 10 x LSN ou plus ont été rapportés respectivement chez 1% et 0% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 2% et 1% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), des cas isolés d'augmentation asymptomatique de la créatinine kinase jusqu'à 10 x LSN ou plus ont été observés chez 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Bilirubine indirecte: Des valeurs élevées de bilirubine indirecte jusqu'à 3mg/dl au-dessus de la valeur initiale ont été observées chez des patients co-infectés par le VIH-1/VHC traités avec Epclusa et un régime antiviral contenant atazanavir/ritonavir. Les valeurs élevées de bilirubine n'étaient pas liées à des effets indésirables cliniques. Tous les patients ont fini le traitement de 12 semaines avec Epclusa sans ajustement de la posologie et sans arrêt du traitement avec Epclusa ou des médicaments antiviraux contre VIH.
Augmentation de l'ALAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ALAT > 5 x la LSN (upper limit of normal) ont été observées respectivement chez 0% et 7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), une augmentation de l'ALAT > 5 x LSN a été observée chez 0% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Augmentation de l'ASAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ASAT > 5 X la LSN ont été observées respectivement chez 0,2% et 1,7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), des augmentations de l'ASAT > 5 x LSN ont été observées chez 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dans une étude non contrôlée de 12 semaines (étude 4062), la sécurité d'Epclusa a été étudiée chez 59 patients atteints d'une IRT nécessitant une hémodialyse. Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets indésirables étaient observés au cours des études précliniques. Ces données de base limitées en matière de sécurité montrent une fréquence de survenue d'événements indésirables et de décès n'étant pas sensiblement plus élevée que celle attendue chez des patients atteints d'une IRT.
Enfants et adolescents
L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus est fondée sur une étude clinique en ouvert de phase 2 (GS-US-342-1143) ayant inclus 102 patients qui avaient été traités par l'association sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines. Les évènements indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés au cours d'études cliniques portant sur Epclusa chez les adultes.
Dans l'étude GS-US-342-1143, des évènements indésirables de grade 3 ou 4 concernant des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide sont survenus chez deux patients ayant des facteurs de risque. Le rapport de causalité avec Epclusa n'a toutefois pas été établi.
Effets indésirables après commercialisation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent (≥1/100 à < 1/10): rash cutané
Occasionnel (≥1/1000 à < 1/100): angiœdème
Très rare (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenants du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.