Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et bloqueurs des canaux calciques.
Code ATC
C09DB02
Olmesartan-Amlodipin-Mepha est une association d'olmésartan médoxomil, un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II et de bésilate d'amlodipine, un agent bloquant les canaux calciques. L'association de ces deux composants produit un effet antihypertenseur conjugué, diminuant la tension artérielle de manière plus importante que lors de traitement par chacun des composants pris séparément.
Mécanisme d'action
Olmésartan/amlodipine
Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, sous forme de plan factoriel de 8 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint une tension normalisée (déterminée par une tension diastolique < 90 mmHg), était plus élevé avec olmésartan/amlodipine qu'avec la monothérapie correspondante. (62.5% pour olmésartan/amlodipine 20 mg/5 mg, 70.1% pour olmésartan/amlodipine 40 mg/5 mg et 77.6% pour olmésartan/amlodipine 40 mg/10 mg en comparaison avec 42.8% et 46.9% pour l'olmésartan médoxomil 20 mg et 40 mg et 43.5% et 56.4% pour l'amlodipine 5 mg et 10 mg). Le pourcentage de patients ayant atteint des valeurs cibles de tension artérielle tant systolique que diastolique était significativement plus élevé avec olmésartan/amlodipine qu'avec un des deux composants administré en monothérapie (21% - 36%).
À chaque dosage, le traitement par l'association olmésartan/amlodipine a conduit à une réduction significativement plus grande de la tension systolique et diastolique qu'avec ses composants en monothérapie. La réduction moyenne de la tension systolique/diastolique était dose-dépendante: -24/-14 mmHg (association 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (association 40 mg/5 mg) et -30/-19 mmHg (association 40 mg/10 mg). La majorité des effets antihypertenseurs d' olmésartan/amlodipine ont été généralement observés dans les deux premières semaines de traitement.
Une seconde étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a examiné l'efficacité de l'adjonction d'amlodipine au traitement des patients dont la tension artérielle n'a pas pu être suffisamment abaissé par un traitement de 20 mg d'olmésartan médoxomil pendant 8 semaines. Le pourcentage de patients ayant une tension artérielle normalisée (déterminée par une tension diastolique < 90 mmHg) était de 49.2% dans le groupe de patients traités par 20 mg d'olmésartan médoxomil et de 64.3% dans le groupe recevant olmésartan/amlodipine 20 mg/5 mg. Par rapport aux patients traités par 20 mg d'olmésartan médoxomil, la dose supplémentaire de 5 mg d'amlodipine pendant 8 semaines a apporté une réduction supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -5.8/-2.7 mmHg.
Une autre étude a examiné l'addition de diverses doses d'olmésartan médoxomil chez les patients dont la tension artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par 5 mg d'amlodipine pendant 8 semaines. Le pourcentage de patients ayant une tension normalisée (déterminée par une tension diastolique < 90 mmHg) était de 35.9% dans le groupe qui avait été traité par 5 mg d'amlodipine, de 62.0% dans le groupe traité par olmésartan/amlodipine 20 mg/5 mg et de 64.5% dans le groupe traité par olmésartan/amlodipine 40 mg/5 mg. En comparaison avec les patients traités uniquement par 5 mg d'amlodipine, l'adjonction de 20 mg d'olmésartan médoxomil pendant 8 semaines a apporté une réduction supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -5.8/-3.7 mmHg et l'adjonction de 40 mg d'olmésartan médoxomil pendant 8 semaines une réduction supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de -7.1/-3.8 mmHg.
Un passage de la dose d'olmésartan/amlodipine 20 mg/5 mg à olmésartan/amlodipine 40 mg/5 mg chez les patients qui n'atteignaient pas les valeurs cibles de tension artérielle par une posologie plus faible de l'association a amené à une réduction moyenne supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -10.6/-6.2 mmHg. Un passage de la dose d'olmésartan/amlodipine 40 mg/5 mg à olmésartan/amlodipine 40 mg/10 mg a conduit à une réduction moyenne supplémentaire de la tension systolique/diastolique de -12.3/-8.2 mmHg.
Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate sous amlodipine 5 mg, Olmesartan-Amlodipin-Mepha 20 mg/5 mg peut apporter un meilleur contrôle de la tension artérielle que l'amlodipine 10 mg, et ce avec moins d'œdèmes. Chez les patients adéquatement contrôlés sous amlodipine 10 mg, mais présentant des œdèmes importants, Olmesartan-Amlodipin-Mepha 20 mg/5 mg peut apporter une tout aussi bonne, sinon meilleure, régulation de la tension, avec moins d'œdèmes comme effet secondaire.
Les trois études menées confirment que l'effet hypotenseur d'olmésartan/amlodipine administré une fois par jour est maintenu sur tout le nycthémère avec un rapport vallée/pic (Trough to Peak) de 71% - 82% pour la réponse systolique et diastolique et une efficacité sur 24 heures établie par des mesures de tension prises en ambulatoire.
L'effet antihypertenseur d'olmésartan/amlodipine était indépendant de l'âge et du sexe et identique chez les patients diabétiques et non diabétiques.
Dans les études de suivi, l'effet antihypertenseur d'olmésartan/amlodipine était aussi présent dans les traitements à long terme. Lorsque c'était nécessaire, l'adjonction d'un diurétique (hydrochlorothiazide) renforçait encore l'effet hypotenseur d'olmésartan/amlodipine.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-Mepha)
L'olmésartan médoxomil en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-Mepha est un antagoniste sélectif du type I (AT1) du récepteur de l'angiotensine II. L'olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolites pharmacologiquement actives, l'olmésartan. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et une libération d'aldostérone, une stimulation cardiaque et une réabsorption rénale de sodium. L'olmésartan bloque l'effet vasoconstricteur et libérateur d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant la liaison au récepteur AT1 dans les tissus, dont les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les surrénales. L'efficacité de l'olmésartan est indépendante de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. Le mécanisme antagoniste sélectif de l'olmésartan sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) produit une augmentation de la concentration plasmatique de rénine, d'angiotensine I et II et une diminution modérée de la concentration plasmatique d'aldostérone.
En cas d'hypertension, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la tension artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
L'administration d'une dose unique quotidienne d'olmésartan médoxomil chez les patients hypertendus provoque une baisse efficace et douce de la tension artérielle qui se maintient sur 24 heures. La dose quotidienne a le même effet sur la tension artérielle si elle est prise en une fois ou en deux fois par jour.
Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la tension est obtenue dans les 8 semaines suivant le début du traitement, même si une bonne partie des effets hypotenseurs se voient déjà après 2 semaines de traitement.
Les effets de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
Durant la période médiane d'observation de 3.2 années, les patients recevaient soit l'olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur d'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4.3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4.2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0.7%) vs 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0.6%) vs 8 patients (0.4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0.8%) vs 26 (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs 12 patients (0.5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs 15 patients (0.7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) sous olmésartan vs 3 patients (1.1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), AVC non mortels 8 (2.8%) vs 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1.1%) vs 7 (2.5%).
Amlodipine (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-Mepha)
L'amlodipine en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-Mepha est un bloqueur de canal calcique, qui inhibe le passage transmembranaire des ions calcium à travers les canaux lents voltage-dépendants, dans le cœur et les muscles lisses. Des données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaisons de la dihydropyridine qu'aux sites non dihydropyridine. L'amlodipine est relativement spécifique des vaisseaux avec une efficacité plus forte sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux que sur les cellules du muscle cardiaque. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur l'effet relaxant direct sur la musculature artérielle lisse, ce qui entraine une diminution de la résistance périphérique et donc une diminution de la tension artérielle.
Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution durable et dose-dépendante de la tension artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
Lors du traitement à doses thérapeutiques des patients hypertendus, l'amlodipine provoque une réduction efficace de la tension artérielle en position couchée, assise et debout. Le traitement de longue durée par l'amlodipine n'est pas corrélé à des modifications significatives de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique des catécholamines. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine conduisent à une réduction de la résistance vasculaire rénale et à une élévation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique efficace dans le rein, sans induire de modifications de la fraction de filtration ni de la protéinurie.
Informations supplémentaires
L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
Pharmacodynamique
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Efficacité clinique
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