Composition

Principes actifs: Tramadoli hydrochloridum, Dexketoprofenum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés oblongs presque blancs à légèrement jaunes, avec une barre de sécabilité d'un côté et l'empreinte «M» de l'autre.
La barre de sécabilité sert à couper le comprimé pelliculé pour faciliter la déglutition et non pas à le diviser en doses égales.
Chaque comprimé pelliculé contient: 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène (sous la forme de dexkétoprofène trométamol).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des douleurs aiguës d'intensité moyenne à forte, par exemple en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes.
Skudexa est administré aux adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Adultes:
En fonction de la nature et de l'intensité des douleurs, la posologie recommandée est généralement d'un comprimé (correspondant à 75 mg de chlorhydrate de tramadol et à 25 mg de dexkétoprofène). Une nouvelle dose peut être prise toutes les 8 heures. La posologie quotidienne totale ne doit pas dépasser trois comprimés pelliculés (correspondant à 225 mg de chlorhydrate de tramadol et à 75 mg de dexkétoprofène).
Skudexa n'est pas destiné à un traitement à long terme, le traitement doit se limiter à la période symptomatique et ne doit en aucun cas dépasser 5 jours.
Il est possible de réduire au minimum la survenue d'effets indésirables en utilisant la plus faible dose efficace possible pendant la durée la plus courte nécessaire à l'obtention de l'absence de douleurs (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents:
La sécurité et l'efficacité de Skudexa chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. On ne dispose d'aucune donnée à ce sujet.
Skudexa ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents.
Personnes âgées:
Chez les personnes âgées, il est généralement recommandé de commencer le traitement par le dexkétoprofène à l'extrémité inférieure de la plage de dose (dose totale quotidienne de 50 mg, c.-à-d. 2 comprimés de Skudexa). Une fois confirmée la bonne tolérabilité générale, il est possible d'augmenter la dose jusqu'à celle recommandée dans la population générale.
Troubles de la fonction hépatique:
Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers ou modérés, le traitement doit être instauré à une dose réduite (dose quotidienne totale de 2 comprimés de Skudexa) et étroitement surveillé.
Skudexa ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles graves de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale:
Chez les patients atteints d'une légère diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), la dose quotidienne initiale doit être réduite à 2 comprimés de Skudexa (voir «Mises en garde et précautions»).
Skudexa ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine de ≤59 ml/min) (voir «Contre-indications»).
Mode d'administration
Skudexa doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par ex. un verre d'eau). La prise simultanée d'aliments réduit la vitesse d'absorption des principes actifs (voir «Pharmacocinétique»). Pour accélérer le début d'action, il est possible de prendre les comprimés pelliculés au moins 30 minutes avant un repas.

Contre-indications

Les contre-indications du dexkétoprofène et du tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les situations suivantes:
·Hypersensibilité au dexkétoprofène, à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou à d'autres composants des comprimés pelliculés;
·Patients chez lesquels on sait que des substances ayant un effet similaire (par ex. acide acétylsalicylique ou autres AINS) déclenchent des crises d'asthme, des bronchospasmes ou une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux, de l'urticaire ou un angio-œdème;
·Réactions photoallergiques ou phototoxiques connues pendant le traitement par le kétoprofène ou par des fibrates;
·Patients ayant des ulcères peptiques ou des saignements gastro-intestinaux actifs ou des antécédents connus de saignements gastro-intestinaux, d'ulcérations ou de perforations;
·Patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale en lien avec un traitement antérieur par AINS;
·Patients atteints de dyspepsie chronique;
·Patients présentant d'autres saignements actifs ou une tendance pathologique aux saignements;
·Patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcérative;
·Patients dont l'anamnèse révèle un asthme bronchique (même s'il n'exige pas la prise de médicaments);
·Patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère;
·Patients atteints de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine de ≤59 ml/min);
·Patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C);
·Patients atteints de diathèse hémorragique et d'autres coagulopathies;
·Patients atteints de déshydratation grave (provoqués par des vomissements, de la diarrhée ou une consommation insuffisante de liquides).
Le tramadol ne doit pas être administré dans les situations suivantes:
·Hypersensibilité au tramadol ou à d'autres composants des comprimés pelliculés;
·Intoxication aiguë à l'alcool, aux somnifères, aux antalgiques, aux opioïdes ou à d'autres psychotropes;
·Patients qui prennent ou ont pris dans les 14 jours précédents des inhibiteurs de la MAO (voir «Interactions»);
·Patients atteints d'épilepsie non suffisamment maîtrisée par les médicaments (voir «Mises en garde et précautions»);
·Comme traitement de substitution des drogues (sevrage des stupéfiants).
Skudexa est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Skudexa est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Mises en garde et précautions

Les mises en garde et les précautions relatives au dexkétoprofène et au tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
Dexkétoprofène
Administrer avec prudence aux patients ayant des antécédents d'allergies.
Il faut éviter l'administration concomitante de dexkétoprofène avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (voir «Contre-indications»).
Il est possible de réduire au minimum la survenue d'effets indésirables en utilisant la plus faible dose efficace possible pendant la durée la plus courte nécessaire à l'obtention de l'absence de douleurs (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les risques gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).
Sécurité gastro-intestinale
Des saignements gastro-intestinaux, des ulcères ou des perforations, parfois d'issue fatale, ont été rapportés avec tous les AINS. Ils sont survenus à n'importe quel moment du traitement, avec ou sans signes avant-coureurs ou antécédents d'événements gastro-intestinaux sévères. Si des saignements ou ulcères gastro-intestinaux se produisent chez des patients traités par dexkétoprofène, le traitement doit être arrêté.
Le risque de saignements gastro-intestinaux, d'ulcères et de perforations augmente avec les doses plus fortes d'AINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcères, en particulier s'il s'est produit des saignements ou une perforation (voir «Contre-indications»), ainsi que chez les patients âgés.
À l'instar de tous les AINS, il convient de s'assurer pour chaque antécédent d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcère peptique qu'il y a eu une guérison complète avant de pouvoir amorcer le traitement par le dexkétoprofène. Les patients dont l'anamnèse fait état de symptômes ou d'affections du tractus gastro-intestinal devraient être surveillés quant aux troubles digestifs, notamment s'ils impliquent des saignements gastro-intestinaux.
Les AINS sont à utiliser avec prudence chez les patients avec antécédent d'affections gastro-intestinales (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), car leur état pourrait s'aggraver (voir «Effets indésirables»).
Chez ces patients, un traitement associé avec des principes actifs protecteurs (par ex. misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) est à envisager. Cela concerne aussi les patients qui ont besoin en même temps d'un traitement par l'acide acétylsalicylique à faible dose ou d'autres médicaments qui pourraient accroître les risques gastro-intestinaux (voir ci-dessous et la rubrique «Interactions»).
Les patients ayant des antécédents de problèmes gastro-intestinaux, en particulier s'ils sont âgés, doivent rapporter tout symptôme abdominal inhabituel (principalement les saignements gastro-intestinaux), surtout en début de traitement.
La prudence est de mise chez les patients qui prennent simultanément des médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'ulcérations ou de saignements, comme des corticoïdes oraux, des anticoagulants tels que la warfarine, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou des antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique (voir «Interactions»).
Sécurité rénale
La prudence est de rigueur chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Les AINS peuvent induire chez ces patients une aggravation de la fonction rénale, une rétention d'eau et des œdèmes. La prudence est aussi de mise chez les patients qui prennent des diurétiques ou présentent une tendance à l'hypovolémie, car il existe chez eux un risque plus élevé de néphrotoxicité.
Pour éviter la déshydratation et, ainsi, la néphrotoxicité accrue qui pourrait y être associée, il faut s'assurer de consommer une quantité suffisante de liquides pendant le traitement.
Comme tous les AINS, le dexkétoprofène peut augmenter les concentrations plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. Comme les autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, le dexkétoprofène peut provoquer des effets indésirables au niveau du système rénal, ce qui peut entraîner une glomérulonéphrite, une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire, un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale aiguë.
Sécurité hépatique
La prudence est de rigueur chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée.
Comme pour les autres AINS, le dexkétoprofène peut provoquer une légère élévation passagère des valeurs hépatiques et une augmentation significative de l'aspartate aminotransférase (ASAT), aussi appelé glutamate oxaloacétique transaminase (SGOT), et de l'alanine aminotransférase (ALAT), aussi appelé glutamate pyruvate transaminase (SGPT). En cas d'augmentation importante de ces paramètres, le traitement doit être arrêté.
Sécurité cardiovasculaire et cérébro-vasculaire
Une surveillance appropriée et des conseils sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légèrement ou modérément décompensée, car des infiltrations d'eau et des œdèmes ont été signalés en rapport avec un traitement par AINS.
Une prudence particulière est indispensable chez les patients dont l'anamnèse indique des cardiopathies, notamment ceux qui ont épisodes antérieurs d'insuffisance cardiaque, puisque ces patients courent un risque accru de nouvelle insuffisance cardiaque.
Des essais cliniques et des données épidémiologiques laissent à penser que l'utilisation de certains AINS (notamment à forte dose et à long terme) pourrait être associée à un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels (par ex. infarctus du myocarde ou AVC). Il n'existe pas de données suffisantes pour exclure ce risque par rapport au dexkétoprofène.
Les patients qui présentent une hypertension mal contrôlée, une insuffisance cardiaque décompensée, une affection ischémique cardiaque manifeste, une artériopathie périphérique et/ou une affection cérébro-vasculaire ne doivent être traités par le dexkétoprofène qu'après une mise en balance attentive. Une mise en balance comparable doit aussi être effectuée avant d'amorcer un traitement prolongé chez des patients présentant des facteurs de risque d'affections cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).
Les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et prolonger le temps de coagulation par l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. L'administration de dexkétoprofène aux patients qui prennent d'autres médicaments ayant un effet sur l'hémostase (par ex. warfarine ou d'autres coumarines ou héparine) n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
Réactions cutanées
En relation avec l'utilisation d'AINS, il a eu de très rares cas de réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, y compris dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Effets indésirables»). Le risque de tels effets secondaires semble maximal au début de traitement, ces réactions s'étant produites dans la plupart des cas au cours du premier mois de traitement. Le dexkétoprofène doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions de muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.
Enfants et adolescents
L'utilisation sûre de Skudexa chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie. Skudexa ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Personnes âgées
Chez les personnes âgées, les effets secondaires liés aux AINS sont plus fréquents, en particulier les saignements gastro-intestinaux et les perforations, et peuvent avoir une issue fatale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Ces patients devraient commencer le traitement par la dose la plus faible possible.
Les patients âgés affichent plus souvent une altération de la fonction rénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Remarques particulières
La prudence est particulièrement de rigueur dans les situations suivantes:
·patients présentant une altération congénitale du métabolisme des porphyrines (par ex. porphyrie aiguë intermittente)
·patients déshydratés
·directement après une intervention chirurgicale majeure.
Si le médecin prescrit un traitement par le dexkétoprofène à long terme, les fonctions hépatique et rénale ainsi que les paramètres sanguins doivent être surveillés régulièrement.
Le traitement par Skudexa ne doit toutefois par dépasser 5 jours.
Des cas très rares de réactions d'hypersensibilité aiguë sévère (par ex. choc anaphylactique) ont été observés. Le dexkétoprofène doit être arrêté dès la première apparition de signes de réaction d'hypersensibilité sévère. Toutes les mesures médicalement nécessaires doivent être prises par les médecins spécialistes appropriés en fonction des symptômes.
Les patients atteints d'asthme associé à une rhinite chronique, une sinusite chronique et/ou des polypes nasaux courent un risque accru d'allergies à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS comparativement à la population générale. L'administration de ces médicaments en particulier aux personnes allergiques à l'acide acétylsalicylique ou aux AINS peut déclencher des crises d'asthme ou des bronchospasmes (voir «Contre-indications»).
Dans des cas exceptionnels, une infection par le virus de la varicelle peut déclencher des complications infectieuses sévères de la peau et des tissus mous. Jusqu'à présent un rôle des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut pas être exclu. Il est donc recommandé de ne pas administrer de dexkétoprofène en cas d'infection par le virus de la varicelle.
Le dexkétoprofène doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de l'hématopoïèse, de lupus érythémateux systémique ou de connectivites mixtes.
Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d'une infection.
Tramadol
Le tramadol ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes et chez ceux présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.
Ce médicament doit être administré avec une précaution particulière aux patients présentant une hypersensibilité aux opioïdes.
La prudence est de mise lors du traitement des patients présentant une dépression respiratoire ou lors de l'administration concomitante avec d'autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC (voir «Interactions») ou lorsque la posologie recommandée a été substantiellement dépassée (voir «Surdosage»), puisque le risque de dépression respiratoire dans ces situations ne peut pas être exclu.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg).
Ce risque est aussi accru lors d'une prise simultanée d'autres médicaments qui abaissent le seuil de convulsion (voir «Interactions»). Les patients atteints d'épilepsie ou qui présentent une tendance aux convulsions ne doivent être traités par le tramadol que dans ces cas exceptionnels et impératifs.
Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer lors d'une utilisation au long cours.
Le traitement par Skudexa ne doit toutefois par dépasser 5 jours.
Chez les patients qui présentent une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, le traitement par le tramadol ne devra être réalisé qu'à court terme et sous surveillance médicale stricte.
Le tramadol ne convient pas au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes (voir «Contre-indications»). Bien que le tramadol soit un agoniste des opioïdes, il ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

Interactions

Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'influence possible des interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité de Skudexa. Les interactions médicamenteuses signalées avec le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément en concomitance avec d'autres médicaments doivent être prises en considération.
Dexkétoprofène
Les interactions suivantes sont généralement applicables aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS):
Administration concomitante non recommandée:
·Autres AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2), y compris les doses élevées de salicylates (≥3 g/jour): L'administration concomitante de plusieurs AINS peut accroître le risque d'ulcère gastro-intestinal et d'hémorragies par un effet synergique.
·Anticoagulants: Du fait du haut degré de liaison du dexkétoprofène aux protéines plasmatiques et l'inhibition de la fonction thrombocytaire, ainsi que l'endommagement de la muqueuse gastro-duodénale, les AINS peuvent potentialiser l'effet des anticoagulants tels que la warfarine. Si cette association s'avère absolument nécessaire, il convient d'effectuer une surveillance clinique étroite et des contrôles des valeurs de laboratoire.
·Héparine: risque accru de saignements (par inhibition de la fonction plaquettaire et lésion de la muqueuse gastro-intestinale). Si cette association s'avère absolument nécessaire, il convient d'effectuer une surveillance clinique étroite et des contrôles des valeurs de laboratoire.
·Corticoïdes: risque accru d'ulcérations ou de saignements gastro-intestinaux.
·Lithium (décrit pour plusieurs AINS): les AINS augmentent la concentration sanguine de lithium, qui peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ces paramètres doivent être contrôlés au début du traitement, pendant la phase d'ajustement posologique et après la fin du traitement par le dexkétoprofène.
·Méthotrexate à doses élevées (≥15 mg/semaine): toxicité hématologique accrue du méthotrexate due à la diminution de son élimination rénale par des substances antiphlogistiques en général.
·Hydantoïne (y compris la phénytoïne) et sulfamides: Les effets toxiques de ces substances peuvent être potentialisés.
Associations à utiliser avec prudence:
·Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA), aminoglycosides à action antibactérienne et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: le dexkétoprofène peut diminuer l'effet des diurétiques et d'autres antihypertenseurs. Chez les patients atteints d'une diminution de la fonction rénale (par ex. patients déshydratés ou patients âgés atteints d'insuffisance rénale), l'administration concomitante d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase avec des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des aminoglycosides à action antibactérienne peut entraîner une détérioration supplémentaire de la fonction rénale qui est généralement réversible. Dans le cas d'une administration associée de dexkétoprofène et d'un diurétique, il est important de s'assurer que le patient soit suffisamment hydraté et que la fonction rénale soit surveillée au début du traitement puis régulièrement par la suite. L'administration concomitante de dexkétoprofène et de diurétiques d'épargne potassique peut provoquer une hyperkaliémie. La surveillance des concentrations sanguines en potassium est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
·Méthotrexate à faible dose (<15 mg/semaine): toxicité hématologique accrue du méthotrexate due à la diminution de son élimination rénale par des substances antiphlogistiques en général. Dans les premières semaines de l'administration associée, les paramètres sanguins seront contrôlés toutes les semaines. Surveillance accrue même en présence de légers troubles de la fonction rénale ainsi que chez les patients âgés.
·Pentoxyfilline: risque accru d'hémorragies. Surveillance clinique accrue et contrôle plus fréquent du temps de coagulation.
·Zidovudine: risque accru d'effets toxiques sur la numération érythrocytaire en raison de l'action sur les réticulocytes, associé à une anémie grave, survenant une semaine après l'instauration du traitement par les AINS. La formule sanguine complète et le nombre des réticulocytes seront contrôlés une à deux semaines après le début de l'administration des AINS.
·Sulfonylurées: certains AINS peuvent potentialiser l'effet hypoglycémique par le déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.
Associations à évaluer soigneusement:
·Bêtabloquants: le traitement par les AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur par l'inhibition de la synthèse des prostaglandines.
·Ciclosporine et tacrolimus: l'effet des AINS sur la prostaglandine rénale peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée durant un traitement d'association.
·Thrombolytiques: risque accru d'hémorragies.
·Inhibiteurs de l'agrégation thrombocytaire et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS): risque élevé d'hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
·Probénécide: les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent augmenter lors de l'administration concomitante de probénécide. Cette interaction peut être imputée à l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale et à la glucuronidation. La dose de dexkétoprofène doit être adaptée.
·Glycosides cardiaques: les AINS peuvent augmenter la concentration plasmatique de glycosides.
·Mifépristone: étant donné le risque théorique que les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines nuisent à l'efficacité de la mifépristone, les AINS ne seront pas utilisés dans les 8 à 12 jours qui suivent l'administration de mifépristone.Des données limitées suggèrent que l'utilisation concomitante d'AINS le jour de l'administration de prostaglandines n'influence pas l'effet de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col utérin ou la contractilité de l'utérus et que l'efficacité clinique de l'avortement médicamenteux n'est pas réduite.
·Chinolones (antibiotiques): les données d'expérimentation animale montrent que des doses élevées de quinolones en association à des AINS augmentent le risque de convulsions.
·Ténofovir: l'utilisation concomitante de ténofovir et d'AINS peut entraîner un accroissement de taux plasmatique d'azote uréique et de créatinine; ces taux doivent être surveillés afin de détecter une influence synergique possible sur la fonction rénale.
·Déférasirox: l'administration concomitante de déférasirox et d'AINS peut accroître le risque de toxicité gastro-intestinale. Lorsque le déférasirox est utilisé avec ces substances, une surveillance clinique étroite est de mise.
·Pemetrexed: l'administration concomitante de pemetrexed et d'AINS peut réduire l'élimination du pemetrexed; la prudence est donc de mise lors de l'administration doses élevées d'AINS. Chez les patients qui présentent une légère altération de la fonction rénale, il faut éviter l'administration des doses d'AINS 2 jours avant et 2 jours après l'administration du pemetrexed.
Tramadol
Administration concomitante non recommandée:
·Le tramadol ne doit pas être combiné aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO) (voir «Contre-indications»). Chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours suivant la prise de l'opioïde péthidine, on a observé des interactions potentiellement mortelles touchant le système nerveux central ainsi que les fonctions respiratoire et cardiovasculaire. On ne peut pas exclure de telles interactions avec les inhibiteurs de la MAO pendant le traitement par le tramadol.
·Il faut faire preuve de prudence lors de la prise simultanée de tramadol et de dérivés coumariniques (par ex. la warfarine), puisque des cas d'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) associés à des hémorragies graves et des ecchymoses ont été signalés chez certains patients.
·L'association d'agonistes/antagonistes des récepteurs des opiacés mixtes (par ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol n'est pas recommandée en raison de la possibilité théorique d'une atténuation de l'effet analgésique d'un agoniste pur dans de telles circonstances.
Associations à utiliser avec prudence:
·Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (comme le bupropion, mirtazapine et tétrahydrocannabinol).
·L'utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), les inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications»), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. On peut soupçonner la présence d'un syndrome sérotoninergique en présence des symptômes suivants:·clonus spontané, clonus inductible ou oculaire accompagné d'agitation ou de diaphorèse, tremblements et hyperréflexie, hypertonie musculaire et température corporelle >38 °C et clonus inductible ou oculaire. L'arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.
Associations à évaluer soigneusement:
·L'administration concomitante de tramadol avec d'autres dépresseurs centraux ou de l'alcool peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»).
·Les études pharmacocinétiques réalisées à ce jour ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur d'enzymes) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement significatives.
·L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur d'enzymes) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action.
·Dans un nombre limité d'études, le besoin en tramadol des patients présentant des douleurs postopératoires était augmenté après l'administration pré- ou postopératoire de l'antiémétique ondansétron (antagoniste des récepteurs 5-HT3).
·D'autres inhibiteurs du CYP3A4 comme le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'y a eu aucun cas de grossesse au cours du traitement par Skudexa pendant le développement clinique de ce médicament. Le profil de sécurité de Skudexa pendant la grossesse n'a pas été établi au cours des études cliniques présentées dans cette section. Les données rapportées sur le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
Dexkétoprofène
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir une incidence négative sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire et fœtal. Selon des données d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse accroît le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque a été établi de moins de 1% à environ 1,5%. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement. Chez les animaux, il est prouvé que I'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryofœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, cardiovasculaires notamment, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de I'organogenèse. Toutefois, les études expérimentales sur des animaux avec le dexkétoprofène n'ont suggéré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Au troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs des prostaglandines peuvent exposer le fœtus aux risques suivants:
·toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
·atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et I'oligoamnios.
À la fin de la grossesse, ils peuvent exposer la mère et le nouveau-né aux risques suivants:
·allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
·inhibition des contractions utérines, d'où retard ou allongement de I'accouchement.
Tramadol
Les études sur les animaux ont mis en évidence, à des doses très élevées, des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte.
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Il peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une prise pendant une période prolongée pendant la grossesse peut provoquer un état de manque chez le nouveau-né.
Skudexa est donc contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
La sécrétion de Skudexa dans le lait maternel chez l'humain n'a pas fait l'objet d'études contrôlées. Les données rapportées sur le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
Dexkétoprofène
On ignore si le dexkétoprofène passe dans le lait maternel.
Tramadol
On retrouve le tramadol et ses métabolites à faibles quantités dans le lait maternel humain.
Un nourrisson allaité pourrait absorber environ 0,1% de la dose utilisée par la mère. Le tramadol ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent.
Skudexa est donc contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Dexkétoprofène
Comme pour les autres AINS, l'utilisation de dexkétoprofène peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandée aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt du traitement à base de dexkétoprofène devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.
Tramadol
Dans la surveillance post-marketing quelques cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets des différents composants de Skudexa s'appliquent aussi à la combinaison à doses fixes.
Dexkétoprofène
Le dexkétoprofène peut provoquer des vertiges et de la fatigue et, par conséquent, exercer une influence légère à modérée sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines.
Tramadol
Même pris en respectant les recommandations, le tramadol peut diminuer les réactions (par ex. somnolence et vertiges) des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines.
Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec d'alcool ou d'autres psychotropes.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur Skudexa avec une relation de causalité au moins possible, de même que les effets secondaires signalés dans les informations professionnelles des comprimés pelliculés de dexkétoprofène et de tramadol sont indiqués dans le tableau qui suit par classe d'organe et système.
La fréquence est définie de la façon suivante:
Très fréquents: ≥1/10
Fréquents: ≥1/100, <1/10
Occasionnels: ≥1/1'000, <1/100
Rares: ≥1/10'000, <1/1'000
Très rares: <1/10'000
Inconnue: La fréquence n'a pas pu être évaluée sur la base des données disponibles.

Dexkétoprofène-tramadol
Dans les études cliniques, les effets secondaires les plus souvent observés étaient les vomissements, les nausées et les étourdissements (chez 2,9%, 2,7% et 1,1% des patients, respectivement).
Dexkétoprofène
Gastro-intestinaux: Les événements indésirables les plus souvent observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales, dans certains cas mortels, peuvent survenir en particulier chez les personnes âgées (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de nausées, de vomissements, de diarrhée, de flatulences, de constipation, de dyspepsie, de maux de ventre, de melaena, d'hématémèse, de stomatite ulcéreuse, d'aggravation de la colite ou de la maladie de Crohn (voir «Mises en garde et précautions») ont été signalés après la prise. Une gastrite a été observée moins souvent. Œdèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été signalés en lien avec le traitement par AINS.
Comme avec les autres AINS, les effets indésirables suivants peuvent survenir: méningite aseptique survenant principalement chez les patients atteints de lupus érythémateux ou d'affections mixtes des tissus conjonctifs, réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique de même que, de façon rare, agranulocytose et hypoplasie médullaire).
Réactions associées à la formation de cloques, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare).
Des essais cliniques et des données épidémiologiques laissent à penser que l'utilisation de certains AINS (notamment à forte dose et à long terme) pourrait être associée à un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels (par ex. infarctus du myocarde ou AVC) (voir «Mises en garde et précautions»).
Tramadol
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le tramadol sont les nausées et les vertiges, qui sont observés chez plus de 10% des patients.
Une dépression respiratoire peut survenir lors d'un dépassement considérable de la dose recommandée et d'une utilisation concomitante d'autres substances à effet dépresseur central (voir la rubrique «Interactions»).
Une aggravation de l'asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Des crises de convulsions sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Des symptômes d'un syndrome de sevrage, identiques à ceux observés avec les opioïdes, peuvent survenir.
Ces symptômes comprennent agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
Les autres symptômes qui peuvent survenir à l'arrêt du traitement par le tramadol dans de très rares cas sont les crises de panique, une très forte anxiété, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des symptômes inhabituels touchant le système nerveux central (par ex. confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé au cours des études cliniques. Les données rapportées sur le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
Symptômes
Dexkétoprofène
Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus.
Des troubles gastro-intestinaux (vomissements, perte d'appétit, douleurs abdominales) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées) se sont produits avec des médicaments similaires.
Tramadol
En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres substances opioïdes sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.
Traitement
Dexkétoprofène
En cas de prise accidentelle d'une dose excessive ou de surdosage, un traitement symptomatique adapté à l'état clinique du patient est à instaurer.
Si un adulte ou un enfant a pris une dose supérieure à 5 mg/kg, il faut lui administrer du charbon actif dans l'heure qui suit la prise. Le dexkétoprofène est dialysable.
Tramadol
Assurer la liberté des voies respiratoires (éviter l'aspiration!), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
Lors d'une intoxication par les formes orales du tramadol, l'élimination gastro-intestinale par administration de charbon actif est uniquement recommandée dans les 2 heures qui suivent la prise de tramadol.
Le tramadol est dialysable, mais l'hémodialyse ou l'hémofiltration seules n'éliminent qu'une très faible quantité de tramadol du sérum. Le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est donc pas adapté.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02AJ14
Mécanisme d'action
Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, une substance analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe des antiinflammatoires non stéroïdiens.
Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.
Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.
Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs opioïdes µ, δ et κ avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. L'activité opioïde repose autant sur la faible affinité de liaison de la molécule mère que sur la grande affinité de liaison des métaboliques O-déméthylés M1 pour les récepteurs opioïdes µ. Dans les modèles animaux, M1 a un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que le tramadol et une liaison aux récepteurs opioïdes µ 200 fois plus puissante. Dans plusieurs études expérimentales sur les animaux, l'analgésie attribuable au tramadol était partiellement antagonisée par la naloxone, un antagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et du M1 sur l'analgésie chez l'homme dépend de la concentration plasmatique de chaque substance.
Comme les autres analgésiques opioïdes, le tramadol inhibe manifestement in vitro la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Ces mécanismes pourraient contribuer au profil analgésique global du tramadol.
Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, tramadol en large plage de doses analgésiques ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motricité gastro-intestinale est peu modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont plutôt faibles. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine.
Effets pharmacodynamiques
Les données précliniques ont montré sur les modèles d'inflammation aiguë comme chronique une interaction synergique entre les principes actifs et permettent de conclure que de faibles doses des deux principes actifs entraînent une analgésie efficace.
Efficacité clinique et sécurité
Les études cliniques réalisées sur différents modèles de douleurs nociceptives d'intensité moyenne à élevée (y compris des douleurs dentaires, somatiques et viscérales) ont montré l'efficacité analgésique de Skudexa.
Dans une étude à groupes parallèles randomisée et en double insu avec administrations multiples à 606 patientes souffrant de douleurs d'intensité moyenne à élevée après une hystérectomie abdominale et d'un âge moyen de 47,6 ans (plage de 25 à 73), le principal critère d'évaluation était l'efficacité analgésique de l'association comparativement à celles des composants individuels pour ce qui est de la somme des valeurs différentielles de l'intensité de la douleur sur 8 heures (SPID8) après la première dose du médicament à l'étude, l'intensité de la douleur était mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA) d'une longueur de 100 mm. Une valeur SPID plus élevée signifie une réduction nette de la douleur. Le traitement par Skudexa a entraîné un effet analgésique significativement supérieur sur le plan statistique comparativement au traitement par les composants individuels aux mêmes doses (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg): Skudexa (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3), placebo (117,0). L'efficacité analgésique de Skudexa lors de l'administration répétée (conformément au schéma posologique) était un critère d'évaluation secondaire et a été mesurée au moyen de la SPID sur 24 et 48 heures. Skudexa était significativement plus efficace sur le plan statistique que le dexkétoprofène administré seul, mais uniquement numériquement supérieur au tramadol administré seul. D'autres critères d'évaluation secondaires de l'atténuation de la douleur ou de l'utilisation de médicament de secours ont montré des résultats qualitativement comparables.
Dans une étude à groupes parallèles randomisée et en double insu avec administrations multiples à 641 patients souffrant de douleurs d'intensité moyenne à élevée après une arthroplastie totale de la hanche et d'un âge moyen de 61,9 ans (plage de 29 à 80), le principal critère d'évaluation était l'efficacité analgésique de l'association comparativement à celles des composants individuels pour ce qui est de la somme pondérée des valeurs différentielles de l'intensité de la douleur sur 8 heures (SPID8) après la première dose du médicament à l'étude. Le traitement par Skudexa a entraîné un effet analgésique significativement supérieur sur le plan statistique comparativement au traitement par les composants individuels aux mêmes doses (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6), placebo (151,1).
L'efficacité analgésique de Skudexa lors de l'administration répétée (conformément au schéma posologique) était un critère d'évaluation secondaire et a été mesurée au moyen de la SPID sur 48 heures. À tous les points de mesure dans le temps, Skudexa était significativement plus efficace sur le plan statistique que le dexkétoprofène administré seul, mais uniquement numériquement supérieur au tramadol administré seul lors de plusieurs points de mesure dans le temps. D'autres critères d'évaluation secondaires de l'atténuation de la douleur ou de l'utilisation de médicament de secours ont montré des résultats qualitativement comparables.

Pharmacocinétique

L'utilisation simultanée de dexkétoprofène et de tramadol n'a eu chez les volontaires sains aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des deux composants.
Chez les adultes normaux en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes après 30 min environ (plage de 15 à 60 min) et après 1,6 à 2 heures.
Dexkétoprofène
Absorption
Après administration orale du dexkétoprofène-trométamol, la valeur Cmax est atteinte en moyenne en 30 minutes chez l'être humain (15 à 60 min).
En cas d'administration concomitante avec des aliments, la Cmax baisse de manière significative et la vitesse d'absorption est réduite (tmax accrue), l'aire sous la courbe (ASC) reste toutefois inchangée.
Distribution
La demi-vie de distribution et la demi-vie d'élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 heure et de 1,65 heure. Comme pour les autres principes actifs ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques (99%), le volume de distribution moyen est inférieur à 0,25 l/kg.
Dans les études pharmacocinétiques avec administration répétée, il a été observé que la valeur d'ASC après la dernière dose ne différait pas de celle obtenue après une administration unique, ce qui laisse envisager qu'il n'y a pas d'accumulation du principe actif.
Biotransformation et élimination
Après administration du dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans l'urine, ce qui montre que chez l'être humain, il n'est pas transformé en forme R-(–).
L'élimination du dexkétoprofène a lieu principalement par glycuroconjugaison puis par excrétion rénale.
Tramadol
Absorption
Plus de 90% du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 70%, indépendamment de la prise de nourriture.
La différence entre le tramadol résorbé et le tramadol disponible non métabolisé s'explique probablement par l'effet de premier passage réduit. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30%.
Le tramadol a une haute affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 l). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20%.
Après administration de 100 mg de tramadol sous forme de capsule ou de comprimé pelliculé à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques ont été atteintes en 15 à 45 minutes environ, la Cmax moyenne se situant entre 280 et 208 μg/l et le Tmax, entre 1,6 et 2 h.
Distribution
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
Biotransformation
Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences interindividuelles notables sur le plan quantitatif pour les autres métabolites. On a retrouvé 11 métabolites dans l'urine jusqu'à présent. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie d'élimination t½β (6 sujets sains) est de 7,9 heures (fourchette de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 de l'isoenzyme P450 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été relevée.
Elimination
La demi-vie d'élimination t½β est d'environ 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être prolongée par un facteur de 1,4 environ.
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'élimination cumulative dans l'urine est de 90% de la radioactivité globale de la dose administrée. En cas d'altération de la fonction rénale et hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose, on a relevé une demi-vie d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-desméthyltramadol) et de 22,3 h et 36 h dans les cas extrêmes. Chez les insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination était d'environ 11 ± 3,2 h et 16,9 ± 3 h, et de 19,5 h et 43,2 h dans les cas extrêmes.
Linéarité/non-linéarité
Dans la plage de doses thérapeutiques, le tramadol a un profil pharmacocinétique linéaire.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 à 300 ng/ml est habituellement efficace.

Données précliniques

Association dexkétoprofène-chlorhydrate de tramadol
Des données des études classiques sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en cas d'administration multiple de cette association ne permettent pas d'établir de risques particuliers pour l'homme.
Les évaluations in vitro et in vivo de l'association de dexkétoprofène et de tramadol n'ont révélé aucun effet significatif sur l'appareil cardiovasculaire. L'influence sur le temps de transit gastro-intestinal était inférieure avec l'association qu'avec le tramadol seul.
Une étude de toxicité menée pendant 13 semaines sur des rats a mis en évidence des NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (dose la plus élevée étudiée) lors de l'administration des deux substances individuelles et en association (correspondant à des expositions sur la base de l'ASC pour le NOAEL après administration unique de 25,10 et 1,38 fois l'exposition thérapeutique humaine par rapport au dexkétoprofène et au tramadol lors de l'administration clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et de 75 mg de tramadol).
On a observé aucune nouvelle toxicité n'ayant pas déjà été décrite auparavant pour le dexkétoprofène ou le tramadol.
Dexkétoprofène
Les données issues d'études classiques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration multiple, la génotoxicité, la toxicité sur la reproduction et la toxicité immuno-pharmacologique ne mettent pas en évidence de danger spécifique pour l'être humain. Les études de toxicité chroniques réalisées chez les souris et les singes ont mis en évidence un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) à une dose de 3 mg/kg/jour. Les effets secondaires observés le plus fréquemment étaient des érosions et ulcérations gastro-intestinales liées à la dose.
Tramadol
Lors de l'administration répétée par voie orale et parentérale de tramadol pendant 6 à 26 semaines à des rats et à des chiens de même que l'administration orale pendant 12 mois à des chiens, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont pas donné d'indices de modifications liées à la substance. Seules des doses élevées nettement supérieures à la plage de doses thérapeutiques ont entraîné des manifestations liées au système nerveux central: agitation physique, salivation, convulsions et diminution du gain pondéral. Les rats et les chiens ont toléré des doses allant jusqu'à 20 mg/kg et 10 mg/kg de poids corporel par voie orale et, chez les chiens, des doses de 20 mg/kg de poids corporel par voie rectale, sans réaction.
Des doses de tramadol de 50 mg/kg/jour et plus ont provoqué chez les rats des effets toxiques chez les mères et ont entraîné une augmentation de la mortalité chez les nouveau-nés. La descendance affichait des retards sous la forme de troubles de l'ossification et de retard de l'ouverture des yeux et du vagin. La fertilité des mâles n'était pas influencée. Les femelles avaient des taux de gestation inférieurs après l'administration de doses élevées (à partir de 50 mg/kg/jour). Chez les lapins, il est apparu à partir d'une dose de 125 mg/kg des effets toxiques maternels et des malformations squelettiques chez la descendance.
Certains systèmes de test in vitro ont donné des indications d'effets mutagènes. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets.
D'après l'état actuel des connaissances, le tramadol peut être considéré comme une substance non mutagène.
Des études du potentiel carcinogénique du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées sur des rats et des souris. Une étude chez le rat n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les autres groupes de dose (augmentation significative mais pas dose-dépendante).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver les comprimés à température ne dépassant pas 30 °C, dans leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66105 (Swissmedic).

Présentation

Skudexa 75 mg/25 mg: emballages à 10, 20, 30 et 50 comprimés pelliculés (A).

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2017.