Pharmacocinétique

L'utilisation simultanée de dexkétoprofène et de tramadol n'a eu chez les volontaires sains aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des deux composants.
Chez les adultes normaux en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes après 30 min environ (plage de 15 à 60 min) et après 1,6 à 2 heures.
Dexkétoprofène
Absorption
Après administration orale du dexkétoprofène-trométamol, la valeur Cmax est atteinte en moyenne en 30 minutes chez l'être humain (15 à 60 min).
En cas d'administration concomitante avec des aliments, la Cmax baisse de manière significative et la vitesse d'absorption est réduite (tmax accrue), l'aire sous la courbe (ASC) reste toutefois inchangée.
Distribution
La demi-vie de distribution et la demi-vie d'élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 heure et de 1,65 heure. Comme pour les autres principes actifs ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques (99%), le volume de distribution moyen est inférieur à 0,25 l/kg.
Dans les études pharmacocinétiques avec administration répétée, il a été observé que la valeur d'ASC après la dernière dose ne différait pas de celle obtenue après une administration unique, ce qui laisse envisager qu'il n'y a pas d'accumulation du principe actif.
Biotransformation et élimination
Après administration du dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans l'urine, ce qui montre que chez l'être humain, il n'est pas transformé en forme R-(–).
L'élimination du dexkétoprofène a lieu principalement par glycuroconjugaison puis par excrétion rénale.
Tramadol
Absorption
Plus de 90% du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 70%, indépendamment de la prise de nourriture.
La différence entre le tramadol résorbé et le tramadol disponible non métabolisé s'explique probablement par l'effet de premier passage réduit. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30%.
Le tramadol a une haute affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 l). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20%.
Après administration de 100 mg de tramadol sous forme de capsule ou de comprimé pelliculé à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques ont été atteintes en 15 à 45 minutes environ, la Cmax moyenne se situant entre 280 et 208 μg/l et le Tmax, entre 1,6 et 2 h.
Distribution
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
Biotransformation
Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences interindividuelles notables sur le plan quantitatif pour les autres métabolites. On a retrouvé 11 métabolites dans l'urine jusqu'à présent. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie d'élimination t½β (6 sujets sains) est de 7,9 heures (fourchette de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 de l'isoenzyme P450 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été relevée.
Elimination
La demi-vie d'élimination t½β est d'environ 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être prolongée par un facteur de 1,4 environ.
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'élimination cumulative dans l'urine est de 90% de la radioactivité globale de la dose administrée. En cas d'altération de la fonction rénale et hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose, on a relevé une demi-vie d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-desméthyltramadol) et de 22,3 h et 36 h dans les cas extrêmes. Chez les insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination était d'environ 11 ± 3,2 h et 16,9 ± 3 h, et de 19,5 h et 43,2 h dans les cas extrêmes.
Linéarité/non-linéarité
Dans la plage de doses thérapeutiques, le tramadol a un profil pharmacocinétique linéaire.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 à 300 ng/ml est habituellement efficace.