Données précliniques

Association dexkétoprofène-chlorhydrate de tramadol
Des données des études classiques sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en cas d'administration multiple de cette association ne permettent pas d'établir de risques particuliers pour l'homme.
Les évaluations in vitro et in vivo de l'association de dexkétoprofène et de tramadol n'ont révélé aucun effet significatif sur l'appareil cardiovasculaire. L'influence sur le temps de transit gastro-intestinal était inférieure avec l'association qu'avec le tramadol seul.
Une étude de toxicité menée pendant 13 semaines sur des rats a mis en évidence des NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (dose la plus élevée étudiée) lors de l'administration des deux substances individuelles et en association (correspondant à des expositions sur la base de l'ASC pour le NOAEL après administration unique de 25,10 et 1,38 fois l'exposition thérapeutique humaine par rapport au dexkétoprofène et au tramadol lors de l'administration clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et de 75 mg de tramadol).
On a observé aucune nouvelle toxicité n'ayant pas déjà été décrite auparavant pour le dexkétoprofène ou le tramadol.
Dexkétoprofène
Les données issues d'études classiques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration multiple, la génotoxicité, la toxicité sur la reproduction et la toxicité immuno-pharmacologique ne mettent pas en évidence de danger spécifique pour l'être humain. Les études de toxicité chroniques réalisées chez les souris et les singes ont mis en évidence un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) à une dose de 3 mg/kg/jour. Les effets secondaires observés le plus fréquemment étaient des érosions et ulcérations gastro-intestinales liées à la dose.
Tramadol
Lors de l'administration répétée par voie orale et parentérale de tramadol pendant 6 à 26 semaines à des rats et à des chiens de même que l'administration orale pendant 12 mois à des chiens, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont pas donné d'indices de modifications liées à la substance. Seules des doses élevées nettement supérieures à la plage de doses thérapeutiques ont entraîné des manifestations liées au système nerveux central: agitation physique, salivation, convulsions et diminution du gain pondéral. Les rats et les chiens ont toléré des doses allant jusqu'à 20 mg/kg et 10 mg/kg de poids corporel par voie orale et, chez les chiens, des doses de 20 mg/kg de poids corporel par voie rectale, sans réaction.
Des doses de tramadol de 50 mg/kg/jour et plus ont provoqué chez les rats des effets toxiques chez les mères et ont entraîné une augmentation de la mortalité chez les nouveau-nés. La descendance affichait des retards sous la forme de troubles de l'ossification et de retard de l'ouverture des yeux et du vagin. La fertilité des mâles n'était pas influencée. Les femelles avaient des taux de gestation inférieurs après l'administration de doses élevées (à partir de 50 mg/kg/jour). Chez les lapins, il est apparu à partir d'une dose de 125 mg/kg des effets toxiques maternels et des malformations squelettiques chez la descendance.
Certains systèmes de test in vitro ont donné des indications d'effets mutagènes. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets.
D'après l'état actuel des connaissances, le tramadol peut être considéré comme une substance non mutagène.
Des études du potentiel carcinogénique du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées sur des rats et des souris. Une étude chez le rat n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les autres groupes de dose (augmentation significative mais pas dose-dépendante).