CompositionPrincipes actifs
Migalastat sous forme de chlorhydrate de migalastat
Excipients
Contenu de la gélule: amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule: colorant: carmin d’indigo (E132), dioxyde de titane (E171), gélatine.
Encre de marquage: gomme-laque (E904), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
Indications/Possibilités d’emploiGalafold est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible (voir la section «évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold» dans la rubrique «propriétés/effets»).
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Galafold doit être mis en place et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.
Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif (voir la rubrique «mises en garde et précautions»).
Posologie usuelle
La posologie recommandée est de 123 mg de migalastat (une gélule) un jour sur deux à heure fixe.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la dose de Galafold n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique «pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Galafold n’est pas recommandé chez les patients atteints de la maladie de Fabry dont le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min/1.73 m2 (voir la rubrique «pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire (voir la rubrique «pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Adolescents âgés de ≥ 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg
123 mg de migalastat (une gélule) à prendre un jour sur deux à heure fixe (voir la rubrique «pharmacocinétique»).
Enfants âgés de < 12 ans
La sécurité et l’efficacité de Galafold chez les enfants âgés de moins de 12 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
Dose oubliée
Galafold ne doit pas être pris pendant 2 jours consécutifs. En cas d’omission d’une prise pendant une journée entière, le patient ne doit prendre la dose de Galafold omise que si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l’heure de prise prévue de la dose. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le patient doit recommencer à prendre Galafold au jour et à l’heure initialement prévus pour la dose suivante, en suivant le schéma posologique d’une prise tous les deux jours.
Mode d’administration
Administration par voie orale.
L’exposition au Galafold diminue d’environ 40 % en cas de prise avec des aliments et de 60 % en cas de prise avec du café (voir rubriques «interactions» et «pharmacocinétique»). Les aliments et la caféine ne doivent pas être consommés pendant au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold pour ménager une période de jeûne de 4 heures au minimum (voir rubriques «interactions»).
Il est possible de boire de l’eau (plate, aromatisée ou sucrée), des jus de fruit sans pulpe et des boissons sucrées sans caféine pendent la période de jeûne de 4 heures.
Galafold doit être pris un jour sur deux au même moment de la journée afin de garantir des bénéfices optimaux pour le patient.
Les gélules doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être coupées, écrasées ou mâchées.
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «composition».
Mises en garde et précautionsIl est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale, les paramètres échocardiographiques et les marqueurs biochimiques (tous les 6 mois) des patients chez lesquels un traitement par migalastat a été instauré ou qui passent sous migalastat. En cas d’aggravation clinique significative, une évaluation clinique plus approfondie ou un arrêt du traitement par Galafold doit être envisagé.
Galafold n’est pas indiqué chez les patients porteurs de mutations non sensibles (voir la rubrique «propriétés/effets»).
Aucune baisse de la protéinurie n’a été observée chez les patients traités par Galafold. Galafold n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie par un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (voir la rubrique «pharmacocinétique»).
Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante d’une dose unique de migalastat et d’un traitement enzymatique substitutif standard par perfusion multiplie l’exposition à l’agalsidase par un facteur pouvant atteindre 5. Cette étude indique aussi que l’agalsidase n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du migalastat. Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.
Enfants et adolescents
Les gélules de 123 mg de migalastat ne sont pas destinées aux enfants (≥ 12 ans) pesant moins de 45 kg (voir rubrique «pharmacocinétique»).
InteractionsD’après les données in vitro, le migalastat n’est pas un inducteur du CYP1A2, 2B6 ou 3A4. En outre, le migalastat n’est pas un inhibiteur ou un substrat du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4/5. Le migalastat n’est pas un substrat de MDR1 ou de BCRP, et il n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux humains BCRP, MDR1 ou BSEP. Le migalastat n’est pas non plus un substrat de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, ni un inhibiteur des transporteurs d’influx humains OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, ou MATE2-K.
Effets d’autres médicaments sur le migalastat
L’administration concomitante de migalastat avec 190 mg de caféine a entraîné une réduction de l’exposition systémique au migalastat (réduction moyenne de l’ASC0-∞ de 55 % et réduction moyenne de la Cmax de 60 %), ce qui pourrait diminuer l’efficacité de Galafold. Le taux d’absorption (tmax) du migalastat n’a pas été affecté par l’administration de caféine comparativement à l’eau. Éviter l’administration concomitante de Galafold avec de la caféine au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold (voir rubrique «posologie/mode d'emploi»).
Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observé avec le migalastat, lorsque le migalastat était pris avec des édulcorants naturels (sucrose) ou artificiels (aspartame ou acésulfame K).
Grossesse, AllaitementFemmes en âge de procréer/ Contraception chez les hommes et les femmes
Galafold n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Galafold chez la femme enceinte. Chez le lapin, une toxicité sur le développement a été observée uniquement à des doses maternotoxiques (voir la rubrique «données précliniques»). Galafold ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si Galafold est sécrété dans le lait maternel. Cependant, l’excrétion du migalastat a été mise en évidence dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque d’exposition au migalastat pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre Galafold en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Les effets de Galafold sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Une infertilité transitoire et entièrement réversible chez les rats mâles a été associée au traitement par migalastat à toutes les doses évaluées. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres (voir la rubrique «données précliniques»). Migalastat n’a pas affecté la fertilité des rates.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesGalafold n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus fréquent était les céphalées, déclarés chez environ 10 % des patients ayant reçu Galafold.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000) et « très rares » (<1/10 000).
Effets indésirables sous Galafold
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression
Affections du système nerveux
Très fréquent: maux de tête (10%)
Fréquent: paresthésies, sensations vertigineuses, hypoesthésies
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertiges
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée, epistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhées, nausées, douleurs abdominales, constipation, sécheresse de la bouche, défécation impérieuse, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: spasmes musculaires, myalgies, torticolis, extrémités douloureuses
Affection du rein et des voies urinaires
Fréquent: proteinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, douleur
Investigations
Fréquent: augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, prise de poids
Adolescents
L’évaluation de la sécurité chez 21 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) repose sur des données de sécurité recueillies sur une période d’un an au cours de l’étude en ouvert AT1001-020 durant laquelle les sujets recevaient la même posologie que les adultes (voir rubrique «pharmacocinétique»). Aucune différence spécifique à l’âge n’a été observée au niveau des effets indésirables entre les sujets adolescents et les sujets adultes. D’après ces données, les effets indésirables chez l’adolescent devraient être de fréquence, de type et de sévérité identiques aux effets indésirables chez l’adulte.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageEn cas de surdosage, une prise en charge médicale globale est recommandée. Les céphalées et les sensations vertigineuses sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec des doses de Galafold pouvant atteindre 1 250 mg et 2 000 mg, respectivement.
Propriétés/EffetsCode ATC
A16AX14
Mécanisme d’action
La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive liée au chromosome X qui touche les hommes et les femmes. Les mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry entraînent un déficit de l’enzyme lysosomale αgalactosidase A (α-Gal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques (par ex. GL-3, lyso-Gb3). La réduction de l’activité de l’α-Gal A est donc associée à une accumulation progressive de substrats dans des organes et des tissus vulnérables, ce qui entraîne la morbidité et la mortalité associées à la maladie de Fabry.
Certaines mutations du gène GLA peuvent conduire à la production de formes mutantes instables et anormalement repliées de l’α-Gal A. Le migalastat est un chaperon pharmacologique conçu pour se fixer de manière sélective et réversible avec une forte affinité sur les sites actifs de certaines formes mutantes de l’α-Gal A, dont les génotypes sont définis comme étant des mutations sensibles. La fixation du migalastat stabilise ces formes mutantes de l’α-Gal A dans le réticulum endoplasmique et facilite leur transfert vers les lysosomes. Une fois dans les lysosomes, la dissociation du migalastat rétablit l’activité de l’α-Gal A, entraînant le catabolisme du GL-3 et des substrats associés.
Évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold
Si votre patient présente une mutation qui n'est pas listée dans le tableau 1 de cette information destinée aux professionnels, veuillez s'il vous plait contacter le titulaire de l'autorisation Amicus Therapeutics Switzerland GmbH à Zurich pour clarifier le statut de la mutation. Si la mutation n'a pas encore été testé, un test sur la réactivité à Galafold sera effectué afin de déterminer si le traitement avec Galafold peut bénificier à votre patient. Pour les nouvelles mutations dont le statut n'a pas encore été clarifié, ce test sera réalisé gratuitement par un laboratoire spécialisé indépendant.
Les mutations du gène GLA qui répondent au traitement avec Galafold sont énumérées dans le tableau 1 de l'annexe.
Les modifications des nucléotides listées représentent des modifications potentielles de la séquence d'ADN qui ont pour conséquence la mutation de l'acide aminé. La mutation de l'acide aminé (modification de la séquence de la protéine) est pertinente pour déterminer la sensibilité à Galafold. Si une double mutation est présente sur le même chromosome (chez les hommes et les femmes), le patient est considéré comme sensible si la double mutation est répertoriée dans le tableau 1 (par ex. D55V/Q57L). Si une double mutation est présente sur différents chromosomes (seulement chez les femmes), le patient est considéré comme sensible si l’une des deux mutations est répertoriée dans le tableau 1 (voir l'annexe).
Pharmacodynamique
Le traitement par Galafold dans les essais pharmacodynamiques de phase 2 a généralement entraîné une augmentation de l’activité de l’α-Gal A endogène dans les leucocytes, ainsi que dans la peau et les reins pour la majorité des patients. Chez les patients porteurs de mutation sensibles, les taux de GL-3 avaient tendance à diminuer dans les urines et les capillaires interstitiels rénaux.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique et la tolérance de Galafold ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase 3 et deux études cliniques d'extension en ouvert. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours.
La première étude clinique de phase 3 (ATTRACT) était une étude comparative randomisée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold par rapport au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients recevaient déjà un TES avant leur entrée dans l’étude clinique et étaient porteurs de mutations sensibles (étude clinique avec antécédents de TES). L'étude clinique a été structurée en deux périodes. Au cours de la première période (de 18 mois) les patients traités par TES ont été randomisés pour passer du TES à Galafold ou poursuivre leur TES. La seconde période était une phase d'extension optionelle en ouvert sur 12 mois au cours de laquelle tous les sujets étaient traités par Galafold.
La deuxième étude clinique de phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (pendant 6 mois), suivie d’une période d’extension en ouvert de 18 mois évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold chez 50 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients n’avaient jamais été traités par un TES, ou avaient déjà reçu un TES mais dont le traitement avait été interrompu au moins 6 mois auparavant, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (essai sans antécédents de TES).
La première étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-041) qui a inclus des patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 est terminé. La durée moyenne d’exposition à la dose commercialisée de migalastat, 123 mg un jour sur deux, chez les patients ayant terminé l’étude AT1001-041 était de 3,57 (± 1,23) ans (n = 85). La durée maximale d’exposition était de 5,6 ans.
La deuxième étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-042) a inclus à la fois des patients transférés de l’étude d’extension en ouvert AT1001-041 et des patients provenant directement de l’étude de phase 3 ATTRACT. La durée moyenne d’exposition à la dose recommandée de Galafold de 123 mg un jour sur deux, était de 32,3 (± 12,3) mois chez les patients de cette étude (n = 82). La durée maximale d’exposition était de 51,9 mois.
Fonction rénale
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 18 mois de traitement par Galafold. La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,40 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -2,272 ; 1,478 ; n=34) dans le groupe Galafold, par rapport à -1,03 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -3,636 ; 1,575 ; n=18) dans le groupe TES. La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI chez les patients traités pendant 30 mois par Galafold était de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -2,653 ; -0,782 ; n=31).
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES et dans l’étude d’extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 5 ans de traitement par Galafold. Après une durée moyenne de traitement de 3,4 années, la variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -1,89; 0,40; n=41). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
Les données relatives à la variation annuelle du DFGeCKD-EPI ont été regroupées pour les patients porteurs de mutations sensibles n’ayant jamais reçu de TES et ceux ayant déjà reçu un TES. Les résultats ont montré le maintien de la stabilisation rénale jusqu’à 8,6 ans sur la base de la variation annuelle moyenne. Après une durée moyenne de 5,2 ans, les patients n’ayant jamais reçu de TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,71 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -2,83, -0,60; n = 47). Après une durée moyenne de 4,3 ans, les patients ayant déjà reçu un TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,78 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -3,76, 0,20; n = 49).
Indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, après 18 mois de traitement par Galafold, une diminution statistiquement significative de l’IMVG (p < 0,05) a été observée. Les valeurs initiales étaient de 95,3 g/m2 dans le bras Galafold et de 92,9 g/m2 dans le bras traitement enzymatique substitutif. La variation moyenne de l'IMVG au mois 18 par rapport à sa valeur initiale était de -6,6 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; -2,1; n=31) pour le Galafold et de -2,0 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; 7,0; n=13) pour le TES. La variation de l’IMVG entre l’inclusion et le mois 18 (g/m2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 et hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -8,4 (IC à 95 %: -15,7; 2,6; n=13) pour Galafold, et 4,5 (IC à 95 % : -10,7 ; 18,4 ; n=5) pour le TES. Au bout de 30 mois de traitement par Galafold, la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,8 (IC à 95 % : -8,9 ; 1,3 ; n=28) et la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion était de -10,0 (IC à 95 % : -16,6 ; -3,3 ; n=10).
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMVG (p< 0,05); la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois était de -7,7 (IC à 95 %: -15,4; -0,01; n=27). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et le 36ème mois était de -8,3 (IC à 95 %: -17,1; 0,4; n=25) et le 48ème mois était de -9,1 (IC à 95 %: -20,3; 2,0; n=18). La variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois chez les patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 ou hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -18,6 (IC à 95 %: -38,2; 1,0; n=8). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG chez les patients atteints d’une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion entre le début de l’essai et le 36ème mois était de -30,0 (IC à 95 %: -57,9; -2,2; n=4), et le 48ème mois était de -33,1 (IC à 95 %: -60,9; -5,4; n=4). Aucune différence cliniquement significative de l’IMVG n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert AT1001-042, la variation moyenne de l’IMVG par rapport à l’inclusion dans cette étude était respectivement de 1,2 g/m2 (IC à 95 %: -5,3, 7,7; n = 15) et de -5,6 g/m2 (IC à 95 %: -28,5, 17,2; n = 4) chez les patients ayant déjà reçu un TES et chez les patients n’ayant jamais reçu de TES, traités par Galafold pendant une durée moyenne de 2,4 ans et de 2,9 ans (jusqu’à 4,0 ans et 4,3 ans, respectivement).
Substrat lié à la maladie
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 avaient légèrement augmenté, mais étaient restés faibles chez les patients porteurs de mutations sensibles traités par Galafold pendant les 30 mois de l'étude. Les taux plasmatique de lyso-Gb3 étaient également restés faibles chez les patients sous TES sur une période pouvant atteindre 18 mois.
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a montré des réductions statistiquement significatives des concentrations plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux chez les patients porteurs de mutations sensibles. Au 6ème mois, les patients randomisés pour recevoir Galafold dans la phase I ont montré une réduction moyenne statistiquement significative (±ETM) des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,25 ± 0,10; -39 %) par rapport au placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Au 12ème mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et qui étaient passés sous Galafold au 6ème mois (phase II) ont également montré des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales (notamment les podocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires) sur 12 mois de traitement par Galafold.
Critère clinique composite
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, une analyse des événements constituant le critère clinique composite (regroupant les événements rénaux, cardiaques et vasculaires cérébraux, ou les décès), a démontré que la fréquence des événements observés dans le groupe traité par Galafold était de 29 % contre 44 % dans le groupe sous TES à 18 mois. La fréquence des événements chez les patients traités par Galafold à 30 mois (32 %) était semblable à celle de la période de 18 mois.
Résultats déclarés par les patients – Échelle pour les symptomes gastro-intestinaux
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, des analyses de l’échelle GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) ont démontré que le traitement par Galafold était associé à des améliorations statistiquement significatives (p<0,05) des diarrhées par rapport au placebo, entre l’inclusion et le 6ème mois, ainsi que des reflux chez les patients présentant des symptômes à l’inclusion. Pendant l’étude d’extension en ouvert, des améliorations statistiquement significatives par rapport à l’inclusion (p<0,05) ont été observées sur les diarrhées et les indigestions, ainsi qu’une tendance à l’amélioration de la constipation.
Enfants et adolescents
Dans l’étude AT1001-020, une étude de phase 3b, multicentrique, non contrôlée et en ouvert, d’une durée d’un an, la sécurité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l’efficacité d’un traitement par migalastat ont été évaluées chez 21 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry et présentant des mutations sensibles du gène codant pour l’α-galactosidase A (GLA). Les patients n’avaient jamais reçu de traitement enzymatique substitutif (TES) ou avaient interrompu ce traitement au moins pendant les 14 jours précédant la sélection. Le nombre moyen d’années écoulées depuis le diagnostic de maladie de Fabry était de 9,6 (± 4,25) ans.
À un an, les résultats d’efficacité chez les adolescents à la même posologie que celle utilisée chez les adultes étaient cohérents concernant des résultats rénaux, cardiaques et pharmacodynamiques, ainsi que sur des effets rapportés par les patients. La variation globale moyenne (ET) par rapport à l’inclusion du DFGe était de -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). La variation globale moyenne (ET) par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). L’IMVG a diminué chez 10 sujets et augmenté chez 8 sujets, mais tous les sujets restaient dans les limites normales au 12e mois. À l’inclusion, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 étaient de 12,00 ng/ml et la variation globale moyenne (ET) des taux plasmatiques de lyso-Gb3 par rapport à l’inclusion était de -0,06 (32,9) (n = 19). Une réduction des taux plasmatiques de lyso-Gb3 par rapport à l’inclusion a été observée chez les patients n’ayant jamais reçu de TES (médiane de -2,23 ng/ml, n = 9) et les taux sont restés généralement stables chez les patients ayant déjà reçu un TES (médiane de 0,54 ng/ml, n = 10). Aucune variation notable des mesures rapportées par les patients n’a été observée.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité absolue (ASC) d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale ou d’une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures correspondait approximativement à 75 %. Après la prise d’une dose unique de 150 mg de solution de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale correspondait approximativement à 3 heures. L’exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞) et la Cmax augmentaient proportionnellement aux doses orales de chlorhydrate de migalastat, comprises entre 50 mg et 1 250 mg chez l’adulte.
L’administration de migalastat au cours d’un repas riche en graisses, 1 heure avant un repas riche en graisses ou léger, ou 1 heure après un repas léger, entraînait une réduction significative de 37 % à 42 % de l’exposition totale moyenne au migalastat (ASC0-∞) et des réductions de 15 % à 40 % de l’exposition maximale moyenne au migalastat (Cmax) par rapport à une administration à jeun. Voir rubrique «posologie/mode d'emploi».
Distribution
Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de migalastat HCl) était compris entre 77 et 133 litres, ce qui indique une bonne distribution dans les tissus et dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n’a été détectée après l’administration de 14C-chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 μM.
Métabolisme
D’après des données in vivo, le migalastat est un substrat de l’UGT, qui constitue une voie d’élimination mineure. Le migalastat n’est pas un substrat de la glycoprotéine P (PgP) in vitro et il est peu probable qu’il soit impliqué dans des interactions médicamenteuses avec la famille des cytochromes P450. Un essai pharmacocinétique réalisé chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré que 99 % de la dose radiomarquée récupérée dans le plasma était composée de migalastat sous forme inchangée (77 %) et de trois métabolites O-glucuronoconjugués déshydrogénés, M1 à M3 (13 %). Approximativement 9 % de la radioactivité totale était non attribuée.
Élimination
Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré qu’approximativement 77 % de la dose radiomarquée était récupérée dans les urines, dont 55 % de migalastat était excrétée sous forme inchangée et 4 % sous forme de métabolites combinés M1, M2 et M3. Environ 5 % de la radioactivité totale des échantillons correspondait à des composés non attribués. Approximativement 20 % de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée du migalastat étant le seul composé mesuré.
Après l’administration de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n’a été mise en évidence pour la clairance (CL/F). À une dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 l/h. Après l’administration des mêmes doses, la demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été réalisée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Au vu des voies métaboliques et d’excrétion du migalastat, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du migalastat.
Troubles de la fonction rénale
Galafold n’a pas été étudié chez les patients atteints de la maladie de Fabry et ayant un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2. Dans une étude sur l’administration d’une dose unique de Galafold chez des sujets n’étant pas atteints de la maladie de Fabry mais présentant une insuffisance rénale à des degrés divers, les expositions au migalastat étaient multipliées par 4,3 chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).
Personnes âgées (> 65 ans)
Les études cliniques sur le Galafold ont inclus un petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus. L’effet de l’âge a été évalué au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population qui portait sur la clairance plasmatique du migalastat et qui a été menée dans la population de l’étude n’ayant jamais reçu de TES. La différence en matière de clairance entre les patients atteints de la maladie de Fabry âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans était de 20 %, ce qui n’a pas été considéré comme pertinent sur un plan clinique.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du migalastat a été caractérisée chez 20 sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry sous posologie adulte (gélule de 123 mg de migalastat un jour sur deux) dans une étude en ouvert de phase 3b (AT1001-020).
L’évaluation de la bioéquivalence d’exposition a été simulée chez les sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 45 kg et recevant 123 mg de migalastat un jour sur deux, par comparaison avec des adultes sous la même posologie. L’aire sous la courbe de temps de concentration plasmatique (ASCtau) par modélisation chez les sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) était semblable à celle correspondant aux expositions chez l’adulte.
Sexe
Les caractéristiques pharmacocinétiques du migalastat n’étaient pas significativement différentes entre les femmes et les hommes, qu’il s’agisse des volontaires sains ou des patients atteints de la maladie de Fabry.
Données précliniquesLes études précliniques suggèrent qu’il n’existe pas de risque spécifique pour l’être humain sur la base des études à dose unique ou répétée, à l’exception d’une infertilité transitoire et entièrement réversible qui a été observée chez les rats mâles et qui était associée au traitement par migalastat. L’infertilité associée au traitement par migalastat a été déclarée à des expositions cliniquement pertinentes. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres. Dans l’étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, des effets tels que des décès embryo-fœtaux, une diminution du poids fœtal moyen, des retards d’ossification et une légère augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques mineures ont été observés uniquement à des doses associées à une toxicité maternelle.
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines menée chez le rat, une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules des îlots pancréatiques a été observée chez les rats mâles à une dose 19 fois supérieure à l’exposition (ASC) de la dose cliniquement efficace. Il s’agit d’une tumeur spontanée courante chez les rats mâles nourris ad libitum. Étant donné l’absence d’effet similaire chez les femelles, l’absence d’effet dans la batterie de tests de génotoxicité ou dans l’étude de cancérogénicité chez des souris Tg.rasH2 et l’absence de lésions pancréatiques pré-néoplasiques chez les rongeurs ou les singes, cette observation chez le rat mâle n’est pas considérée comme étant liée au traitement et sa pertinence pour l’être humain est inconnue.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver audessus de 30°C.
Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation66108 (Swissmedic)
PrésentationGélules de 123 mg: boite de 14 gélules (B)
Titulaire de l’autorisationAmicus Therapeutics Switzerland GmbH
Seefeldstrasse 69
CH-8008 Zurich
Suisse
Mise à jour de l’informationNovembre 2023
Annexe
|
Tableau 1: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)
| |
Modification d’un nucléotide
|
Modification d’un nucléotide
|
Modification de la séquence d’une protéine
| |
c.7C>G
|
c.C7G
|
L3V
| |
c.8T>C
|
c.T8C
|
L3P
| |
c.[11G>T; 620A>C]
|
c.G11T/A620C
|
R4M/Y207S
| |
c.13A>G
|
c.A13G
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N5D
| |
c.15C>G
|
c.C15G
|
N5K
| |
c.16C>A
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c.C16A
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P6T
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c.16C>T
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c.C16T
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P6S
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c.17C>A
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c.C17A
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P6Q
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c.17C>G
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c.C17G
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P6R
| |
c.17C>T
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c.C17T
|
P6L
| |
c.19G>A
|
c.G19A
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E7K
| |
c.20A>T
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c.A20T
|
E7V
| |
c.21A>T
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c.A21T
|
E7D
| |
c.22C>A
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c.C22A
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L8I
| |
c.23T>A
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c.T23A
|
L8Q
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c.23T>C
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c.T23C
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L8P
| |
c.25C>T
|
c.C25T
|
H9Y
| |
c.26A>G
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c.A26G
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H9R
| |
c.26A>T
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c.A26T
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H9L
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c.27T>A
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c.T27A
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H9Q
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c.28C>A
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c.C28A
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L10M
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c.28C>G
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c.C28G
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L10V
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c.29T>A
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c.T29A
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L10Q
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c.29T>C
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c.T29C
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L10P
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c.29T>G
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c.T29G
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L10R
| |
c.31G>A
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c.G31A
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G11S
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c.31G>C
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c.G31C
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G11R
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c.31G>T
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c.G31T
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G11C
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c.32G>A
|
c.G32A
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G11D
| |
c.32G>T
|
c.G32T
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G11V
| |
c.34T>A
|
c.T34A
|
C12S
| |
c.34T>C
|
c.T34C
|
C12R
| |
c.34T>G
|
c.T34G
|
C12G
| |
c.35G>A
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c.G35A
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C12Y
| |
c.37G>A
|
c.G37A
|
A13T
| |
c.37G>C
|
c.G37C
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A13P
| |
c.38C>A
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c.C38A
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A13E
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c.38C>G
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c.C38G
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A13G
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c.40C>G
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c.C40G
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L14V
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c.40C>T
|
c.C40T
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L14F
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c.41T>A
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c.T41A
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L14H
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c.43G>A
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c.G43A
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A15T
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c.44C>G
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A15G
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c.49C>A
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c.C49A
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R17S
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c.49C>G
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c.C49G
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R17G
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c.49C>T
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c.C49T
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R17C
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c.50G>A
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c.G50A
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R17H
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c.50G>C
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c.G50C
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R17P
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c.52T>A
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c.T52A
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F18I
| |
c.53T>G
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c.T53G
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F18C
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c.54C>G
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c.C54G
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F18L
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c.58G>C
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c.G58C
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A20P
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c.59C>A
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c.C59A
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A20D
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c.59C>G
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c.C59G
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A20G
| |
c.62T>A
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c.T62A
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L21H
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c.64G>A
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c.G64A
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V22I
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c.64G>C
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c.G64C
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V22L
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c.64G>T
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c.G64T
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V22F
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c.65T>C
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c.T65C
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V22A
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c.65T>G
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c.T65G
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V22G
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c.67T>A
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c.T67A
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S23T
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c.67T>C
|
c.T67C
|
S23P
| |
c.[70T>A; 1255A>G]
|
c.T70A/A1255G
|
W24R/N419D
| |
c.70T>C ou c.70T>A
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c.T70C ou c.T70A
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W24R
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c.70T>G
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c.T70G
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W24G
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c.71G>C
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c.G71C
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W24S
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c.72G>C ou c.72G>T
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c.G72C ou c.G72T
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W24C
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c.73G>C
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c.G73C
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D25H
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c.77T>A
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c.T77A
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I26N
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c.79C>A
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c.C79A
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P27T
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c.79C>G
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c.C79T
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P27S
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c.80C>T
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c.C80T
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P27L
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c.82G>C
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c.G82C
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G28R
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G28W
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G28E
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c.86C>A
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A29D
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A29V
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c.88A>G
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N34S
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N34K
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T39M
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c.122C>A
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c.A124C ou c.A124T
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M42L
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c.124A>G
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M42V
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M42R
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M42I
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H46N
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H46Q
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E48Q
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|
E48A
| |
c.149T>A
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c.T149A
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F50Y
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c.151A>G
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c.A151G
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M51V
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c.152T>A
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c.T152A
|
M51K
| |
c.152T>C
|
c.T152C
|
M51T
| |
c.152T>G
|
c.T152G
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M51R
| |
c.153G>A ou c.153G>T ou c.153G>C
|
c.G153A ou c.G153T ou c.G153C
|
M51I
| |
c.157A>C
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c.A157C
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N53H
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c.[157A>C; 158A>T]
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c.A157C/A158T
|
N53L
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c.157A>G
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c.A157G
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N53D
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c.157A>T
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c.A157T
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N53Y
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c.158A>C
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c.A158C
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N53T
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c.158A>G
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c.A158G
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N53S
| |
c.158A>T
|
c.A158T
|
N53I
| |
c.159C>G ou c.159C>A
|
c.C159G ou c.C159A
|
N53K
| |
c.160C>G
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c.C160G
|
L54V
| |
c.160C>T
|
c.C160T
|
L54F
| |
c.161T>A
|
c.T161A
|
L54H
| |
c.161T>C
|
c.T161C
|
L54P
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c.161T>G
|
c.T161G
|
L54R
| |
c.163G>C
|
c.G163C
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D55H
| |
c.163G>T
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c.G163T
|
D55Y
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c.164A>C
|
c.A164C
|
D55A
| |
c.164A>G
|
c.A164G
|
D55G
| |
c.164A>T
|
c.A164T
|
D55V
| |
c.[164A>T; 170A>T]
|
c.A164T/A170T
|
D55V/Q57L
| |
c.165C>G
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c.C165G
|
D55E
| |
c.167G>A
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c.G167A
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C56Y
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c.167G>T
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|
C56F
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c.168C>G
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c.C168G
|
C56W
| |
c.170A>G
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c.A170G
|
Q57R
| |
c.170A>T
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c.A170T
|
Q57L
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c.172G>A
|
c.G172A
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E58K
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c.175G>A
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c.G175A
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E59K
| |
c.175G>C
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c.G175C
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E59Q
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c.176A>C
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c.A176C
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E59A
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c.176A>G
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c.A176G
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E59G
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c.176A>T
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c.A176T
|
E59V
| |
c.177G>C
|
c.G177C
|
E59D
| |
c.178C>A
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c.C178A
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P60T
| |
c.178C>G
|
c.C178G
|
P60A
| |
c.178C>T
|
c.C178T
|
P60S
| |
c.179C>A
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