Propriétés/Effets

Code ATC
V09AX04
Propriétés physiques
Le fluor (18F) se désintègre en oxygène stable (18O) avec une demi-vie d’environ 110 minutes en émettant un rayonnement de positrons de 634 keV, suivi d’un rayonnement photonique d’annihilation de 511 keV.
Mécanisme d’action
Le flutémétamol (18F) se lie aux plaques β-amyloïdes neuritiques dans le cerveau.
In vitro, le flutémétamol (18F) se lie aux plaques β-amyloïdes neuritiques cérébrales et, de manière négligeable, aux enchevêtrements neurofibrillaires. Les données suggèrent que le flutémétamol peut marquer les dépôts β-amyloïdes constitués et diffus et les plaques neuritiques. Il n’existe aucune preuve suggérant que le flutémétamol (18F) se lie aux formes solubles Abeta.
Lors d’études d’imagerie PET in-vivo, une corrélation quantitative a été établie chez des patients en fin de vie entre l’activité du flutémétamol (18F) fixé par la substance grise corticale et la totalité de la charge β-amyloïde mise en évidence sur des échantillons d’autopsie par marquage par anticorps anti β-amyloïdes 4G8 au niveau des plaques neuritiques comme des plaques diffuses. In-vivo, le flutémétamol (18F) peut détecter les plaques β-amyloïdes diffuses lorsqu’elles sont fréquentes. La fixation in-vivo du flutémétamol (18F) aux autres structures β-amyloïdes ou à d’autres structures ou récepteurs cérébraux n’est pas connue.
Pharmacodynamique
Aux faibles niveaux de concentration présents dans VIZAMYL, le flutémétamol (18F) n’a pas d’activité pharmacodynamique détectable.
La fixation dans le cerveau et la distribution du flutémétamol (18F) n’ont pas été évaluées dans une étude spécifique visant à évaluer ses caractéristiques pharmacodynamiques. Dans deux études similaires de biodistribution et une étude clinique de phase II, les valeurs quantitatives moyennes de fixation issues des images PET différaient entre les sujets présentant une MA cliniquement probable et les volontaires sains dans la plupart des zones étudiées du cerveau.
Après l’injection intraveineuse, le flutémétamol (18F) se diffuse à travers la barrière hémato-encéphalique humaine et produit dans le cerveau un signal radioactif pouvant être détecté. Ensuite, sous l’effet de l’irrigation sanguine du cerveau, la concentration en flutémétamol (18F) diminue, avec une différence de concentration du traceur entre les régions corticales qui présentent des dépôts β-amyloïdes et les zones exemptes de dépôts. Les courbes temps-activité du flutémétamol (18F) dans le cerveau des participants de l’étude dont les examens sont positifs montrent une augmentation continue du signal de 0 à 30 minutes suivant l’injection. Ensuite, les valeurs restent stables pendant au moins 120 minutes après l’injection. L’interprétation des images repose sur les variations d’intensité du signal entre les zones du cerveau présentant une concentration spécifique de flutémétamol (18F) et celles présentant une concentration non spécifique du traceur.
La répartition «examen – reprise d’examen» du flutémétamol (18F) a été évaluée chez 5 participants de l’étude présentant un diagnostic clinique de MA probable. Dans un intervalle d’1 à 4 semaines, ces patients ont reçu 2 injections de flutémétamol (18F), suivies d’un examen PET. L’évaluation semi-quantitative effectuée au moyen d’une estimation de l’unité de fixation normalisée dans les zones corticales du cerveau détectées au préalable a permis de démontrer la reproductibilité des images.
Efficacité clinique
Une étude pivot chez 68 patients en fin de vie avait pour objectif d’établir les performances diagnostiques du flutémétamol (18F) pour la détection de la densité des plaques neuritiques corticales. Les résultats de l’examen PET ont été comparés à la densité des plaques neuritiques mesurée sur des coupes de huit régions cérébrales prédéfinies des patients à l’autopsie. Les régions histopathologiques incluaient, mais n’étaient pas limitées aux régions définies par le CERAD. L’état cognitif des patients n’avait pas été déterminé. Chez les 68 patients, l’interprétation visuelle en aveugle des examens PET effectuée par 5 évaluateurs sur la base de la majorité des interprétations des images a présenté une sensibilité de 86 % (IC à 95 %: 72 à 95 %) et une spécificité de 92 % (IC à 95 %: 74 à 99 %).
Une autre étude a permis d’étudier également la sensibilité et la spécificité du flutémétamol (18F) pour évaluer les dépôts β-amyloïdes en faisant appel à 5 autres lecteurs différents qui avaient suivi un programme de formation électronique et qui ont évalué en aveugle les images des 68 patients de l’étude pivot suivis jusqu’à autopsie. Les résultats d’histopathologie de l’étude pivot ont été utilisés. Sur la base de la majorité des interprétations de ces images, la sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 93 % (IC à 95 %: 81 à 99 %) et de 84 % (IC à 95 %: 64 à 96 %).
Dans une étude de relecture qui incluait 38 patients supplémentaires ayant fait l’objet d’une autopsie du cerveau, permettant ainsi d’augmenter la population de l’étude pivot (à 106 patients), la sensibilité et la spécificité de détection de la densité des plaques β-amyloïdes neuritiques modérées à fréquentes a été en première analyse respectivement de 91 % (IC à 95 %: 82 à 96 %) et de 90 % (IC à 95 %: 74 à 98 %) sur la base de la majorité des interprétations (c.a.d. : concordance d’interprétation pour au moins 3 évaluateurs sur 5 ayant suivi le programme de formation électronique). Dans une analyse secondaire, utilisant comme standard de preuve le score de densité maximum des plaques neuritiques dans trois régions du néocortex recommandées initialement par le CERAD, la sensibilité était de 92 % (IC à 95 %: 83 à 97 %) et la spécificité de 88 % (IC à 95 %: 71,0 à 97 %).
Dans une étude longitudinale, 232 patients cliniquement diagnostiqués avec un trouble cognitif léger de type amnésique (aMCI) ont subi un examen PET initial avec le flutémétamol (18F) et ont été suivis pendant 36 mois afin de déterminer la relation entre l’imagerie au flutémétamol (18F) et les changements de statut diagnostique. 98 (42 %) des 232 patients avaient un examen anormal (positif) au flutémétamol (18F). Sur les 232 patients inclus, 224 ont eu au moins une évaluation supplémentaire post-examen PET par un comité indépendant et ont été inclus dans l’analyse. Après un suivi de 36 mois, la conversion vers une MA a été cliniquement diagnostiquée chez 81 (35 %) patients. Sur les 97 patients aMCI qui avaient un examen PET positif et au moins une évaluation par le comité indépendant, pour 52 (54 %) la conversion vers une MA a été cliniquement diagnostiquée après 36 mois comparé aux 29 (23 %) patients sur 127 qui présentaient un examen négatif et au moins une évaluation par le comité indépendant. À 36 mois, la sensibilité de l’examen au flutémétamol (18F) pour la prédiction de la conversion d’un trouble cognitif léger de type amnésique (aMCI) vers une MA chez les 81 patients ayant converti est de 64 % (IC à 95 %: 54 à 75 %) et la spécificité chez les de 143 patients n’ayant pas converti est de 69 % (IC à 95 %: 60 à 76 %). Sur la base de la majorité des interprétations des images, les rapports de probabilité positif et négatif sont respectivement de 2,04 et de 0,52.
Études cliniques sur l’utilisation supplémentaire d’informations quantitatives pour l’interprétation des images
La fiabilité de l’utilisation d’informations quantitatives pour aider à l’interprétation visuelle a été évaluée dans deux études cliniques ayant comparé la concordance entre les deux méthodes d’interprétation. Un logiciel certifié CE de quantification des dépôts amyloïdes a été utilisé dans les deux études (n(total) = 379)et le pourcentage de concordance entre l’interprétation visuelle et la quantification était de 98,8% à 99%.
Dans la première étude, les valeurs seuils pour la quantification des dépôts amyloïdes ont été calculées à partir du statut amyloïde post-mortem confirmé du cerveau comme valeur étalon (à partir de l’étude de cohorte pivot sur réalisation d’autopsies n = 68) et la plage de référence permettant de définir les valeurs quantitatives normales a été obtenue chez des volontaires sains (n = 105). Les valeurs seuils en découlant ont été utilisées pour catégoriser une cohorte de 172 images (33 MA probables, 80 MCI de type amnésique et 59 volontaires sains) comme négatives ou positives et comparer le résultat avec le classement obtenu avec l’examen visuel. La concordance était de 98,8% (170/172 examens).
La deuxième étude a évalué l’impact du PET amyloïde au flutémétamol (18F) sur le diagnostic et le traitement de patients consultant dans un centre tertiaire de la mémoire. Les images de 207 patients ont été évaluées par un examen visuel ou avec le logiciel certifié CE et la concordance des deux méthodes était de 99% (205/207 images).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
La maladie ou le trouble pour lequel le médicament spécifique est prévu affecte uniquement les adultes (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi; Enfants et adolescents»).