Propriétés/Effets

Code ATC
C02AC02
Mécanisme d'action
La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs alpha2A-adrénergiques, car son affinité pour ce sous-type de récepteurs est 15 à 20 fois plus élevée que pour les sous-types alpha2B ou alpha2C. La guanfacine est un médicament non psychostimulant. Le mécanisme d'action de la guanfacine dans le traitement du TDAH n'est pas totalement établi. Les études précliniques semblent indiquer que la guanfacine module la signalisation dans le cortex préfrontal et dans les noyaux gris centraux par modification directe de la transmission synaptique de la noradrénaline sur les récepteurs alpha2-adrénergiques.
Pharmacodynamie
La guanfacine est un agent antihypertenseur connu. En stimulant les récepteurs alpha2A-adrénergiques, la guanfacine diminue les influx nerveux sympathiques envoyés par le centre vasomoteur vers le cœur et les vaisseaux sanguins, ce qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets de la guanfacine dans le traitement du TDAH ont été examinés dans 5 études contrôlées menées chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans), 3 études contrôlées de courte durée menées chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, 1 étude contrôlée de courte durée menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans et 1 étude de sevrage randomisée menée chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui répondaient tous aux critères de TDAH du DSM-IV-TR. Une dose optimisée comprise entre 0,05 et 0,12 mg/kg par jour a été atteinte chez la majorité des patients.
Trois cent trente-sept patients âgés de 6 à 17 ans ont été évalués dans l'étude pivot de phase III SPD503-316, qui visait à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement une fois par jour (enfants: 1 à 4 mg par jour, adolescents: 1 à 7 mg par jour). Dans cette étude de titration de dose randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre placebo de 12 semaines (6 à 12 ans) ou de 15 semaines (13 à 17 ans), dans laquelle un médicament également utilisé pour le traitement du TDAH (atomoxétine) a été étudié dans un troisième bras, des résultats significativement meilleurs du critère d'évaluation principal des symptômes (échelle d'évaluation IV du TDAH) ont été obtenus dans le groupe traités par la guanfacine que dans le groupe recevant le placebo. Les résultats du critère principal de l'étude sont présentés au tableau 5.
Tableau 5. Synthèse des résultats du critère d'efficacité principal dans l'étude SPD503-316: score ADHD-RS-IV

Les résultats des critères relatifs à une perte de fonctionnalité ont concordé avec ceux du critère principal. Les résultats obtenus avec la guanfacine sur le plan de l'apprentissage et du fonctionnement scolaire et familial mesurés par le score de l'échelle d'évaluation WFIRS-P étaient également meilleurs comparé au placebo.
De plus, une étude d'optimisation de la dose randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 15 semaines (SPD503-312), a été menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (n = 314) avec la guanfacine (1 à 7 mg/jour), dans laquelle la phase d'optimisation de la dose était de 7 semaines et la phase d'entretien était de 6 semaines. Les patients traités par la guanfacine ont présenté une amélioration significativement plus importante du score total ADHD-RS-IV que les patients recevant le placebo. Les états fonctionnels, mesurés par l'échelle d'évaluation CGI-S (Clinical Global Impression of Severity; échelle d'impression globale clinique de la gravité) à la fin de l'étude, étaient significativement meilleurs chez les patients traités par la guanfacine que chez les patients recevant le placebo.
Dans cette étude, chez les participants traités par la guanfacine, la supériorité des critères d'évaluation du fonctionnement familial, scolaire et d'apprentissage (WFIRS-P-Score), n'a pas été établie par rapport à ceux traités par placebo.
L'étude SPD503-315 était une étude de 41 semaines évaluant le maintien de l'efficacité du traitement au long cours qui comportait une phase en ouvert (d'une durée allant jusqu'à 13 semaines) suivie d'une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 26 semaines), à laquelle ont participé des patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). Cinq cent vingt-six ont été inclus dans la phase ouverte et 315 dans la phase randomisée de retrait en double aveugle. La posologie de la guanfacine était de 1 à 4 mg par jour pour les enfants et de 1 à 7 mg par jour pour les adolescents.
Les taux d'échec thérapeutique cumulé ont montré que les résultats du traitement par la guanfacine étaient supérieurs à ceux du placebo en traitement d'entretien au long cours chez les enfants et adolescents atteints de TDAH (49,3 % avec Intuniv et 64,9 % avec le placebo, p = 0,006). L'échec thérapeutique était défini comme une augmentation ≥50 % du score ADHD-RS-IV total et une augmentation ≥2 points du score CGI-S par rapport aux scores respectifs lors de la visite initiale de la phase en double aveugle. À la fin du traitement en double aveugle, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe guanfacine par rapport au groupe placebo présentaient un état mental normal ou un trouble de la personnalité limite, mesuré par l'échelle CGI-S (Global Clinical Impression of Severity), qui inclut également une évaluation du fonctionnement.
Dans cette étude, chez les participants traités par la guanfacine, la supériorité des critères d'évaluation du fonctionnement familial, scolaire et de l'apprentissage (WFIRS-P-Score), n'a pas été établie par rapport à ceux traités par placebo.
Des résultats comparables en termes d'efficacité de la guanfacine dans le traitement du TDAH, mais seulement à l'aide d'un score qui déterminait l'amélioration des symptômes du TDAH, et non pas encore d'un score avec lequel on peut évaluer les limitations fonctionnelles du TDAH, ont été obtenus dans des études en monothérapie à dose fixe (dose de 1 à 4 mg par jour) randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). La durée des études SPD503-301 et SPD503-304 était de 8 et 9 semaines respectivement et les deux études ont été menées aux États-Unis.
Dans un sous–groupe d'enfants âgés de 6 à 12 ans d'une autre étude d'optimisation de la dose randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d'une durée de 9 semaines (SPD503-314), menée aux États-Unis et au Canada, l'efficacité d'une dose quotidienne de guanfacine (1 à 4 mg) administrée une fois par jour le matin ou le soir a été constatée.
Étude dans le TDAH avec «symptômes de trouble oppositionnel»
Dans une étude d'optimisation de la dose contrôlée contre placebo d'une durée de 9 semaines du traitement par Intuniv (SPD503-307) chez des enfants âgés de 6 à 12 ans présentant un TDAH et des «symptômes de trouble oppositionnel», on a constaté de fortes améliorations de ces symptômes (évalués à l'aide de l'échelle Trouble oppositionnel du questionnaire de Conners d'évaluation par les parents (Conner's Parent Rating Scale) (CPRS-R:L)) comparé au placebo.