Composition

Principes actifs
Empagliflozine, linagliptine.
Excipients
·Noyau du comprimé: mannitol, amidon prégélatinisé, amidon de maïs, copovidone, crospovidone, talc, stéarate de magnésium.
·Pelliculage: hypromellose, mannitol, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Glyxambi est indiqué pour améliorer la glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2:
·à la place de l'empagliflozine lorsque le contrôle glycémique atteint avec un régime alimentaire, une activité physique et un traitement par l'empagliflozine ± metformine est insuffisant.
·à la place de la linagliptine lorsque le contrôle glycémique atteint avec un régime alimentaire, une activité physique et un traitement par la linagliptine ± metformine est insuffisant.
Glyxambi peut remplacer l'association libre d'empagliflozine et de linagliptine chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 qui sont déjà traités par cette association.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée de Glyxambi est de 10 mg d'empagliflozine/5 mg de linagliptine une fois par jour.
Glyxambi peut être pris au cours ou en dehors des repas, à n'importe quel moment de la journée.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance rénale
Glyxambi n'est pas recommandé chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'âge. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients de 85 ans ou plus. L'instauration d'un traitement par Glyxambi n'est pas recommandée chez ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Glyxambi n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients de moins de 18 ans, car l'efficacité glycémique n'a été démontrée que pour la composante empagliflozine (voir rubrique «Efficacité clinique»).
Traitement combiné avec une sulfonylurée et/ou de l'insuline
Si Glyxambi est utilisé en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline, envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d'insuline pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables»).
Oubli d'une dose
Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient devrait la prendre dès qu'il s'en aperçoit. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.
Interruption temporaire en cas d'opérations
Si possible, Glyxambi doit être arrêté au moins 3 jours avant une opération chirurgicale majeure ou des interventions associées à un jeûne prolongé. Glyxambi peut être repris si le patient est cliniquement stable et consomme des aliments par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs empagliflozine et/ou linagliptine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Générales
Glyxambi ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.
Acidocétose diabétique
Des cas d'acidocétose diabétique (ACD), trouble grave du métabolisme mettant le pronostic vital en jeu et exigeant une hospitalisation immédiate, ont été rapportés chez des patients traités par empagliflozine, dont des cas à issue fatale. Dans quelques-uns des cas rapportés, la maladie s'est manifestée de manière atypique avec des taux de glycémie modérés inférieurs à 14 mmol/l (250 mg/dl).
Le risque d'acidocétose diabétique (ACD) doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, épuisement inexpliqué ou fatigue chez les patients souffrant de diabète traités par l'empagliflozine.
En cas de survenue de ces symptômes, un test permettant de déceler la présence éventuelle de corps cétoniques doit être immédiatement effectué chez ces patients, indépendamment du taux de glycémie. En cas de suspicion d'acidocétose, le traitement par Glyxambi doit être arrêté, l'état du patient doit être examiné et un traitement immédiat doit être instauré. L'acidocétose diabétique peut durer plus longtemps chez certains patients après l'arrêt de Glyxambi, c'est-à-dire qu'elle peut durer plus longtemps que prévu sur la base de la demi-vie plasmatique de l'empagliflozine. Une glucosurie prolongée a été observée, ainsi qu'une acidocétose diabétique persistante. L'excrétion urinaire de glucose persiste jusqu'à 3 jours après l'arrêt de Glyxambi; cependant, il existe des rapports post-commercialisation d'acidocétose diabétique et de glucosurie qui durent plus de 6 jours et parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt des inhibiteurs du SGLT2.
Un risque accru d'acidocétose peut exister lors de la prise de Glyxambi chez les patients qui ont une nourriture très pauvre en hydrates de carbone (car l'association pourrait augmenter la production de corps cétoniques), chez les patients souffrant d'une pathologie aiguë, en cas de maladies du pancréas indiquant un manque d'insuline (p.ex. diabète de type 1, pancréatite ou opération du pancréas dans l'anamnèse), en cas de réduction de la dose d'insuline (y compris défaillance de la pompe d'insuline), en cas d'abus d'alcool et de forte déshydratation ainsi que chez les patients qui ont déjà eu par le passé une acidocétose. Glyxambi doit être utilisé avec prudence chez ces patients. La prudence est de rigueur en cas de réduction de la dose d'insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dans les situations cliniques dont on sait qu'elles prédisposent à une acidocétose (p.ex. jeûne prolongé en raison d'une affection aiguë, d'une intervention ou d'une opération chirurgicale), une surveillance de l'acidocétose est indiquée chez les patients traités par Glyxambi et le traitement par Glyxambi doit être temporairement interrompu. Dans ces situations, une surveillance des corps cétoniques doit également être envisagée, même si le traitement par Glyxambi est interrompu. Le traitement par Glyxambi peut être poursuivi si le patient est cliniquement stable et consomme des aliments par voie orale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont l'empagliflozine également. Il s'agit d'une infection nécrosante rare, mais grave et menaçant le pronostic vital. Parmi les conséquences graves comptaient hospitalisations, multiples opérations et décès.
Les patients traités par Glyxambi et rapportant des douleurs ou une sensibilité à la pression, des érythèmes ou une tuméfaction dans la région génitale ou périnéale, de la fièvre ou un malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de fasciite nécrosante, le traitement par Glyxambi doit être arrêté et un traitement (entre autres par des antibiotiques à large spectre et, le cas échéant, par un débridement chirurgical) doit être instauré immédiatement.
Hypoglycémie
Au cours des études cliniques sur la linagliptine ou l'empagliflozine, administrée en association avec des principes actifs qui n'induisent habituellement pas d'hypoglycémie (metformine, thiazolidinediones), l'incidence d'hypoglycémies rapportée sous linagliptine ou sous empagliflozine était comparable à celle observée sous placebo (voir «Effets indésirables»).
La prudence est de rigueur lorsque Glyxambi est utilisé en association avec une sulfonylurée ou avec de l'insuline. Une réduction de la posologie de la sulfonylurée ou de l'insuline peut être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», et «Effets indésirables».
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes d'une pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Glyxambi doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.
Dans des études cliniques avec la linagliptine, une élévation de l'amylase et/ou de la lipase à > 3xLSN a été observée (voir «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
L'utilisation de Glyxambi n'est pas recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2.
Surveillance de la fonction rénale
En raison de son mécanisme d'action, l'efficacité de l'empagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'instauration du traitement par Glyxambi et au moins une fois par an au cours du traitement.
Utilisation chez les patients présentant un risque d'hypovolémie
Du fait du mécanisme d'action des inhibiteurs du SGLT-2, la diurèse osmotique qui accompagne la glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle. Par conséquent, la prudence est de rigueur chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par l'empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec des antécédents d'hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus.
Dans le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (p.ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état volémique (p.ex. examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par Glyxambi doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.
Infections des voies urinaires
La fréquence des infections des voies urinaires rapportées comme effets indésirables dans le cadre des données regroupées des études à double insu contrôlées par placebo de 18 à 24 semaines était plus élevée chez les patients sous empagliflozine 10 mg que chez les patients sous placebo. Comme avec le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine chez les patients avec des antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes. Après la mise sur le marché, des cas d'infection des voies urinaires avec des complications incluant des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par l'empagliflozine. Une interruption temporaire du traitement par Glyxambi doit être envisagée chez les patients ayant une infection urinaire avec des complications.
Amputations des membres inférieurs
Une augmentation du nombre de cas d'amputation des membres inférieurs (principalement d'un orteil) a été observée au cours d'études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s'il s'agit d'un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l'importance des soins préventifs de routine pour les pieds.
Pemphigoïde bulleuse
Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Dans l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par linagliptine et chez aucun des patients traités par placebo. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d'érosions sur la peau durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Glyxambi doit être arrêté.
Evénements cérébrovasculaires
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine (groupes de traitement combiné avec empagliflozine 10 mg et 25 mg) était associée, par rapport au groupe placebo, à une tendance non significative de risque plus élevé d'accidents vasculaires cérébraux fatals/non fatals: HR 1,18 (IC à 95% 0,89; 1,56) (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Efficacité clinique»).
Un rapport de cause à effet entre l'empagliflozine et l'accident vasculaire cérébral n'est pas prouvé; cependant, la prudence est de mise chez les patients à risque élevé d'événements cérébrovasculaires.
Patients âgés
Le risque d'hypovolémie peut être accru chez les patients de 75 ans ou plus. Glyxambi doit donc être prescrit avec prudence dans cette tranche d'âge (voir «Effets indésirables»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients de 85 ans ou plus. L'instauration d'un traitement par Glyxambi n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique
On ne dispose que d'expériences très limitées de l'administration d'empagliflozine chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère ou d'une élévation sensible des transaminases (ayant plus que triplé). L'administration d'empagliflozine chez ces patients n'est pas recommandée.
Myopathie/rhabdomyolyse
Des cas de myopathie ont été signalés en lien avec la prise de Glyxambi, se manifestant sous forme de douleur, de faiblesse ou de sensibilité musculaire avec un taux fortement accru de créatine kinase (CK, dix fois la limite supérieure de la normale). La myopathie peut parfois apparaître sous forme de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë, en raison d'une myoglobinurie et de rares cas de décès sont survenus.
Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de Glyxambi aux patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Il y a lieu d'envisager de déterminer le taux de créatinine kinase avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
·Dépendance à l'alcool
·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être évaluée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
Dans de telles situations, le risque et les avantages potentiels du traitement doivent être évalués.

Interactions

Aucune interaction entre les deux principes actifs de cette association à dose fixe n'a été observée dans les études cliniques.
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec Glyxambi et d'autres médicaments; de telles études ont toutefois été menées avec chaque principe actif seul.
Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée lors d'une administration d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec d'autres médicaments fréquemment utilisés. D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments couramment prescrits (voir «Interactions pharmacocinétiques»), à l'exception de ceux listés ci-dessous.
Insuline et sulfonylurées
L'insuline et les sulfonylurées peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de la sulfonylurée peut être nécessaire dans certaines conditions pour diminuer le risque d'hypoglycémie lors d'une utilisation en association avec Glyxambi (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
Diurétiques
L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs et inducteurs des UGT
L'empagliflozine est principalement métabolisée par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases (UGT); cependant, un effet cliniquement pertinent des inhibiteurs des UGT sur l'empagliflozine n'est pas attendu (voir «Interactions pharmacocinétiques»).
L'effet des inducteurs des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. L'administration concomitante d'inducteurs connus des enzymes UGT doit être évitée en raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'empagliflozine.
Inducteurs de la P-gp ou de l'isoenzyme CYP3A4
L'administration concomitante de rifampicine a réduit l'exposition à la linagliptine de 40%. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme (voir «Interactions pharmacocinétiques»). L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P ou du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Une surveillance de la glycémie au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller la glycémie.
Interactions pharmacocinétiques
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses:
Empagliflozine:
L'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. L'empagliflozine n'inhibe pas l'UGT1A1. Le potentiel d'inhibition réversible ou d'inactivation des principales isoenzymes du CYP450 ou de l'UGT1A1 par l'empagliflozine à des doses thérapeutiques est faible. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables.
L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), mais n'inhibe pas ces transporteurs d'efflux aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe aucun de ces transporteurs chez l'homme. Par conséquent, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
Linagliptine:
La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur basé sur le mécanisme faible à modéré du CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes du CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces résultats et des études sur les interactions in vivo, les interactions de la linagliptine avec d'autres substrats de la P-gp sont considérées comme improbables.
La linagliptine s'est révélée être un substrat d'OATP8, d'OCT2, d'OAT4, d'OCTN1 et d'OCTN2, ce qui suggère une éventuelle capture hépatique médiée par OATP8, une capture rénale médiée par OCT2 et une sécrétion et réabsorption rénales de la linagliptine in vivo médiées par OAT4, OCTN1 et OCTN2. L'activité d'OATP2, d'OATP8, d'OCTN1, d'OCT1 et d'OATP2 a été légèrement à faiblement inhibée par la linagliptine.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses:
Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée lors d'une administration d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec d'autres médicaments fréquemment utilisés. D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments couramment prescrits.
Empagliflozine:
L'empagliflozine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif chez des volontaires sains sur la pharmacocinétique de la linagliptine, de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la warfarine, de la digoxine, du vérapamil, du ramipril, de la simvastatine, de la torasémide, de l'hydrochlorothiazide et des contraceptifs oraux. Une augmentation de l'exposition globale (ASC) à l'empagliflozine a été constatée après une co-administration de gemfibrozil (59%), de rifampicine (35%) ou de probénécide (53%). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.
Les inhibiteurs du SGLT2, y compris l'empagliflozine, peuvent augmenter l'excrétion rénale du lithium et entraîner une diminution des concentrations sanguines de lithium. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus souvent après l'instauration du traitement par l'empagliflozine et en cas de modification de la posologie. Pour surveiller la concentration sérique du lithium, le patient doit être adressé au médecin ayant prescrit le lithium.
Linagliptine:
La linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la pioglitazone, de la warfarine, de la digoxine, de l'empagliflozine et des contraceptifs oraux. Il est ainsi démontré in vivo que la linagliptine ne possède qu'une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT).
Une modification de l'exposition globale (ASC) à la linagliptine a été constatée après une co-administration de ritonavir (augmentation d'environ deux fois) et de rifampicine (réduction de 40%). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Grossesse, allaitement

Les effets de Glyxambi pendant la grossesse et l'allaitement sont inconnus. Les effets liés à chacun des principes actifs seuls sont décrits ci-dessous.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de Glyxambi ou de l'un de ses principes actifs seuls chez la femme enceinte sont très limitées.
Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
En raison d'effets potentiels sur le développement fœtal, Glyxambi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Aucune information n'est disponible concernant un éventuel passage de l'empagliflozine ou la linagliptine dans le lait maternel. Les données disponibles provenant des expérimentations animales ont montré que l'empagliflozine et la linagliptine passent dans le lait. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables sur le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Glyxambi.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Un total de 2 173 patients présentant un diabète de type 2 ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 24 et 52 semaines dans le cadre d'études cliniques évaluant la tolérance et l'efficacité de Glyxambi; 1 005 de ces patients ont reçu Glyxambi.
L'effet indésirable le plus fréquent était l'infection urinaire (voir la description des effets indésirables spéciaux).
Le profil de sécurité de Glyxambi était globalement comparable aux profils des principes actifs seuls (empagliflozine et linagliptine).
Les effets indésirables présentés ci-dessous sont basés sur les profils de sécurité de l'empagliflozine et de la linagliptine administrées en monothérapie et ont été rapportés également au cours des études cliniques portant sur Glyxambi. Aucun effet indésirable supplémentaire par rapport aux principes actifs seuls n'a été identifié sous Glyxambi.
Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1 000, <1/100), «rare»≥1/10 000, (<1/1 000) ou «très rare» (<1/10 000), «non connu» (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).
Infections et infestations
Fréquent: Infections des voies urinaires (incluant des pyélonéphrites et des urosepsis), candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales, rhinopharyngite.
Non connu: Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier).
Affections hématologiques
Fréquent: Hématocrite élevé.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité, urticaire.
Non connu: Angioœdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Hypoglycémie (en cas d'association avec une sulfonylurée ou de l'insuline), lipides sériques élevés.
Occasionnel: Hypovolémie.
Non connu: Acidocétose.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Lipase élevée (>3x LSN), amylase élevée (>3 x LSN), constipation.
Occasionnel: Pancréatite.
Non connu: Ulcères buccaux.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Cholélithiase et cholécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Eruption cutanée.
Occasionnel: Prurit.
Rare: Pemphigoïde bulleuse.
Maladies musculosquelettiques ou du tissu conjonctif
Non connu: rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Augmentation des mictions.
Occasionnel: Dysurie, débit de filtration glomérulaire réduit.
Très rare: Néphrite tubulo-interstitielle.
Non connu: Taux de créatinine sérique élevé.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Non connu: Soif.
Description des effets indésirables spéciaux
Les fréquences des effets indésirables mentionnées ci-dessous sont indiquées indépendamment d'une relation causale.
Hypoglycémie
Les données cumulées des études cliniques sur Glyxambi chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine en traitement de fond indiquent une faible incidence d'événements confirmés d'hypoglycémie (<1,5%, voir le Tableau 1 pour les événements cliniques confirmés dans les différentes études).
Dans le cadre des études contrôlées contre substance active ou contre placebo, un patient qui a reçu Glyxambi a présenté un événement hypoglycémique sévère confirmé (défini par le médecin investigateur); il n'y a eu aucun événement exigeant un traitement.
Tableau 1 Événements hypoglycémiques confirmés – Glyxambi 10 mg/5 mg

- Hypoglycémie sous empagliflozine
La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond dans les études en question; elle était similaire sous empagliflozine et sous placebo en monothérapie, en traitement d'appoint à la metformine et en traitement d'appoint à la pioglitazone +/- metformine.
La fréquence des hypoglycémies était plus élevée sous empagliflozine que sous placebo, aussi bien en traitement d'appoint à la metformine + sulfonylurée qu'en traitement d'appoint à l'insuline +/- metformine +/- sulfonylurée.
- Hypoglycémies majeures sous empagliflozine (hypoglycémie exigeant un traitement)
La fréquence des événements hypoglycémiques majeurs était faible (<1%); elle était similaire sous empagliflozine et sous placebo en monothérapie, en traitement d'appoint à la metformine +/- sulfonylurée et en traitement d'appoint à la pioglitazone +/- metformine.
La fréquence des événements hypoglycémiques majeurs était plus élevée sous empagliflozine que sous placebo, aussi bien en traitement d'appoint à la metformine + sulfonylurée qu'en traitement d'appoint à l'insuline +/- metformine +/- sulfonylurée.
- Hypoglycémies sous linagliptine
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des études cliniques sur la linagliptine était l'hypoglycémie, observée avec une fréquence de 22,9% avec la trithérapie linagliptine plus metformine plus sulfonylurée, par rapport à 14,8% sous placebo.
Les hypoglycémies observées dans les études contrôlées contre placebo (10,9%; N = 471) étaient légères (80%; N = 384), modérées (16,6%; N = 78) ou sévères (1,9%; N = 9).
Dans l'étude CARMELINA (voir «Propriétés/Effets»), des événements hypoglycémiques sévères nécessitant une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients sous linagliptine et chez 3,1% des patients sous placebo. Chez les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'hypoglycémie sévère dans cette étude était de 2,0% sous linagliptine et de 1,7% sous placebo. Chez les patients traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'hypoglycémie sévère était de 4,4% sous linagliptine et de 4,9% sous placebo.
Infection des voies urinaires
La fréquence des infections des voies urinaires dans le cadre des études cliniques sur Glyxambi (8,8%) était comparable à celle observée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
La fréquence globale des infections des voies urinaires dans le cadre des études sur l'empagliflozine était plus élevée sous empagliflozine 10 mg (8,8%) que sous placebo (7,2%). L'intensité (légère/modérée/sévère) des infections des voies urinaires était similaire sous empagliflozine et sous placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment sous empagliflozine que sous placebo chez les femmes, mais pas chez les hommes.
Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales
La fréquence des infections génitales dans les études cliniques sur Glyxambi (3,5%) était comparable à celle observée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
Dans le cadre des études sur l'empagliflozine, des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l'empagliflozine (4,0%) que chez ceux ayant reçu le placebo (1,0%). Ces infections ont été rapportées plus fréquemment sous empagliflozine que sous placebo chez les femmes, tandis que la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections génitales étaient d'intensité légère à modérée; aucune n'a été d'intensité sévère.
Augmentation des mictions
La fréquence de l'augmentation des mictions dans les études avec Glyxambi (0,8%) était comparable à celle observée dans les études cliniques avec l'empagliflozine.
Ainsi qu'attendu au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (comprenant les indications de pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée dans les études cliniques plus fréquemment sous empagliflozine 10 mg (3,5%) que sous placebo (1,4%). L'augmentation des mictions était en majorité d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était comparable entre le placebo et l'empagliflozine (<1%).
Hypovolémie
La fréquence des hypovolémies dans les études sur Glyxambi (0,5%) était comparable à celle observée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
Dans les études cliniques, l'incidence globale de l'hypovolémie était similaire sous empagliflozine 10 mg (0,6%) et sous placebo (0,3%). L'action de l'empagliflozine sur l'élimination du glucose avec l'urine est associée à une diurèse osmotique, ce qui pourrait influencer le statut d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence d'une hypovolémie chez les patients âgés de ≥75 ans était similaire sous empagliflozine (2,3%) et sous placebo (2,1%).
Taux de créatinine sérique élevé et débit de filtration glomérulaire réduit
Dans les études cliniques menées sur Glyxambi, l'incidence d'un taux de créatinine sérique élevé (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) ou d'un débit de filtration glomérulaire réduit (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) était comparable à celle rapportée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
L'incidence globale d'un taux de créatinine sérique élevé et d'un débit de filtration glomérulaire réduit était comparable sous empagliflozine et placebo (créatinine sérique élevée: empagliflozine 10 mg 0,6%, empagliflozine 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; débit de filtration glomérulaire réduit: empagliflozine 10 mg 0,1%, empagliflozine 25 mg 0%, placebo 0,3%).
Dans des études à double insu contrôlées par placebo menées sur une période allant jusqu'à 76 semaines, une élévation de la créatinine initiale temporaire (variation moyenne de la ligne de base à la semaine 12: empagliflozine 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozine 25 mg 0,01 mg/dl) ainsi qu'une diminution initiale temporaire du débit de filtration glomérulaire estimé (variation moyenne de la ligne de base à la semaine 12: empagliflozine 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, empagliflozine 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m²) ont été observées. Ces variations étaient généralement réversibles malgré la poursuite du traitement ou après arrêt de la médication.
Pancréatite
Dans le cadre du programme d'études cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 années-patients d'exposition contre 3,7 cas pour 10 000 années-patients d'exposition avec les préparations de comparaison (le placebo et la substance de référence, la sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été rapportés après l'administration de la dernière dose de linagliptine.
Dans la grande étude CARMELINA sur la sécurité (voir «Propriétés/Effets»), une pancréatite sévère confirmée a été rapportée chez 0,3% des patients sous linagliptine et 0,1% des patients sous placebo.
Paramètres de laboratoire
Hématocrite élevé
Dans une étude contrôlée contre placebo, les variations moyennes de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale ont été de 3,3% pour Glyxambi, comparées à 0,2% pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG-Outcome, les valeurs de l'hématocrite sont revenues aux valeurs initiales après une période de suivi de 30 jours suite à l'arrêt du traitement.
Augmentation des lipides sériques
Dans une étude contrôlée contre placebo, l'augmentation en pourcentage moyenne par rapport à la valeur initiale a été de 3,2% pour Glyxambi, comparée à 0,5% pour le placebo pour le cholestérol total; pour le cholestérol HDL 8,5%, comparée à 0,4%; pour le cholestérol LDL 5,8%, comparée à 3,3%; pour les triglycérides -0,5%, comparée à 6,4%.
Enfants et adolescents
Des données sur la sécurité des composantes empagliflozine et linagliptine chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2 ont été recueillies dans le cadre de l'étude DINAMO (voir «Efficacité clinique»). Les profils de sécurité de l'empagliflozine et de la linagliptine dans la population pédiatrique étaient comparables au profil de sécurité de l'empagliflozine et de la linagliptine chez les patients adultes atteints de diabète de type 2.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été bien tolérées. Ceci correspond à 80 fois la dose journalière d'empaglifozine 10 mg contenue dans Glyxambi.
Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalant à 120 fois la dose journalière recommandée) ont été bien tolérées. On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 600 mg chez l'homme.
Traitement
En cas de surdosage, il est utile de prendre les mesures habituelles, par exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD19
Classe pharmacothérapeutique:
Combinaisons d'antidiabétiques oraux
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Association d'empagliflozine et de linagliptine
Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant du métabolisme insulinique et de la fonction des cellules β. L'empagliflozine se distingue des autres médicaments actuellement disponibles pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) par un mécanisme d'action différent et complémentaire. C'est pourquoi l'empagliflozine a fait preuve d'une efficacité supplémentaire par rapport à tous les médicaments ayant d'autres mécanismes d'action (par exemple inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 [DPP-4]).
L'association d'empagliflozine et de linagliptine, administrée sous forme de dose orale unique à des rats ZDF, a permis un meilleur contrôle de la glycémie (HGPO) que chacune des monothérapies. Chez des souris diabétiques db/db, le traitement chronique par l'empagliflozine associée à la linagliptine a significativement amélioré la sensibilité à l'insuline (testée à l'aide d'études avec la technique du clamp euglycémique hyperinsulinémique). L'amélioration de l'insulinosensibilité par cette association médicamenteuse était significativement supérieure à celle qui était obtenue avec chacune des monothérapies.
Empagliflozine
L'empagliflozine est un inhibiteur réversible très puissant, compétitif et sélectif du SGLT-2, avec une CI50 de 1,3 nM. Ce principe actif est 5 000 fois plus sélectif pour le SGLT-2 que pour le SGLT-1 (CI50 de 6 278 nM), qui est responsable de l'absorption intestinale du glucose. Dans les reins, le glucose filtré est réabsorbé presque entièrement (jusqu'à 90%) par le SGLT-2 et en plus faible mesure par le SGLT-1. Ces transporteurs sont localisés dans les segments S1 et S3 du tubule proximal du néphron. En inhibant la réabsorption rénale du glucose, l'empagliflozine provoque une élimination accrue de glucose dans les urines et permet ainsi une réduction de la glycémie aussi bien après une dose unique qu'après un traitement chronique. De plus, l'effet glycosurique de l'empagliflozine entraîne une perte de calories, et ainsi une perte de poids.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients présentant un diabète de type 2 par une réduction de la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée grâce à ce mécanisme d'élimination rénale dépend du taux de glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT-2 chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hyperglycémie entraîne une élimination urinaire accrue de glucose.
Le mécanisme d'action de l'empagliflozine, indépendant de l'insuline, contribue à un faible risque d'hypoglycémie.
La glycosurie observée sous empagliflozine est associée à une légère diurèse qui peut contribuer à une baisse modérée persistante de la tension artérielle.
Linagliptine
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). La linagliptine se lie très efficacement de façon réversible à la DPP-4 et provoque ainsi une augmentation durable de la concentration d'incrétines actives. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit également la libération de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la libération hépatique de glucose. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante entraînant ainsi une amélioration globale de l'homéostasie glucidique.
Efficacité clinique
Un total de 2 173 patients présentant un diabète de type 2 avec contrôle glycémique insuffisant ont été traités dans des études cliniques pour l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité de Glyxambi; 1 005 de ces patients ont reçu Glyxambi 10 ou 25 mg et 5 mg de linagliptine. Au cours des études cliniques, les patients ont été traités pendant une durée de 24 à 52 semaines.
Glyxambi en traitement d'appoint à la metformine
Dans une étude au plan factoriel, des patients dont la glycémie était mal contrôlée sous metformine ont été traités pendant 24 semaines par Glyxambi 10 mg/5 mg. On a pu observer une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (GAJ) comparativement à la linagliptine 5 mg et à l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg. Glyxambi a également induit une réduction statistiquement significative du poids corporel en comparaison avec la linagliptine 5 mg.
Une proportion plus élevée de patients traités par Glyxambi que de patients traités par les principes actifs seuls a pu passer d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% à une valeur cible d'HbA1c de <7% (Tableau 2). Après 24 semaines de traitement par l'association d'empagliflozine et de linagliptine, la pression systolique et la pression diastolique étaient réduites de -4,1/-2,6 mmHg respectivement (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg.
Des réductions cliniquement significatives de la valeur d'HbA1C (Tableau 2) et de la pression artérielle systolique et diastolique ont été observées à 52 semaines: -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg.
Jusqu'à la fin des 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 3 (2,2%) des patients sous Glyxambi 10 mg/5 mg, par rapport à 4 (3,1%) des patients sous linagliptine 5 mg et 1 (0,7%) des patients sous empagliflozine 10 mg.
Tableau 2 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique ayant évalué Glyxambi en comparaison avec les principes actifs seuls en tant que traitement d'appoint chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par la metformine

1 LOCF (Last Observation Carried Forward, dernière observation rapportée) avant un traitement de secours hypoglycémiant
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
3 Le modèle ANCOVA (analyse de la covariance) inclut les valeurs initiales du poids corporel, d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (LOCF). Les comparaisons avec l'empagliflozine étaient de type exploratoire et n'étaient pas soumises à une hiérarchie des tests (Glyxambi 10 mg/5 mg versus empagliflozine 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (NCF, non-completers considered failures – patients n'ayant pas terminé l'étude considérés comme des échecs), patients avec un taux d'HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte sous Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,6% (p <0,01 versus linagliptine 5 mg, différence non significative versus empagliflozine 10 mg) à 24 semaines et de -1,5% (p <0,01 versus linagliptine 5 mg, différence non significative versus empagliflozine 10 mg) à 52 semaines.
Glyxambi chez les patients naïfs de traitement
Dans une étude au plan factoriel, Glyxambi 10 mg/ 5 mg a réduit l'HbA1c de 0,4% en comparaison avec l'empagliflozine 10 mg (Tableau 3). En comparaison avec la linagliptine 5 mg, Glyxambi 10 mg/5 mg a induit une amélioration statistiquement significative du poids corporel. Après 24 semaines de traitement par Glyxambi, la pression systolique et la pression diastolique avaient diminué respectivement de -3,6 et de -0,7 mmHg (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg. Un traitement de secours a été utilisé chez 1 (0,7%) des patients sous Glyxambi 10 mg/5 mg, par rapport à 11 (8,3%) des patients sous linagliptine 5 mg et 4 (3,0%) des patients sous empagliflozine 10 mg.
Tableau 3 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique ayant évalué Glyxambi en comparaison avec les principes actifs seuls administrés en tant que traitement d'appoint chez des patients naïfs de traitement

1 LOCF (Last Observation Carried Forward, dernière observation rapportée) avant un traitement de secours hypoglycémiant
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
3 Le modèle ANCOVA (analyse de la covariance) inclut les valeurs initiales du poids corporel, d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (LOCF). Les comparaisons avec l'empagliflozine étaient de type exploratoire et n'étaient pas soumises à une hiérarchie des tests (Glyxambi 10 mg/5 mg versus empagliflozine 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: 'effectif total de l'analyse (NCF, non-completers considered failures – patients n'ayant pas terminé l'étude considérés comme des échecs), patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte sous Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,9% (p <0,0001 versus linagliptine 5 mg, p <0,05 versus empagliflozine 10 mg) à 24 semaines et de -2,0% (p <0,0001 versus linagliptine 5 mg, p <0,05 versus empagliflozine 10 mg) à 52 semaines.
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine
Chez des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et linagliptine 5 mg, un traitement de 24 semaines par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg a permis d'atteindre des améliorations statistiquement significatives des valeurs d'HbA1c, de glycémie à jeun (GAJ) et du poids corporel en comparaison avec un traitement placebo/linagliptine 5 mg. Une différence statistiquement significative du nombre de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% a été constatée entre le groupe traité par placebo/linagliptine 5 mg et les groupes traités par les deux doses d'empagliflozine/linagliptine (Tableau 4). Après 24 semaines de traitement par l'association empagliflozine/linagliptine, la pression systolique et la pression diastolique étaient réduites respectivement de -1,3/-0,1 mmHg (différence non significative versus placebo pour la PAS et la PAD) sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg.
À 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 2 (1,8%) des patients sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg, par rapport à 13 (12,0%) des patients sous placebo/linagliptine 5 mg.
Tableau 4 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique évaluant l'empagliflozine par rapport au placebo en tant que traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et linagliptine 5 mg

1 Les patients assignés par randomisation aux groupes traités par l'empagliflozine 10 mg ont reçu Glyxambi 10 mg/5 mg avec la metformine en traitement de fond
2 Les patients assignés par randomisation au groupe sous placebo ont reçu le placebo en association avec la linagliptine 5 mg avec la metformine en traitement de fond
3 Le modèle MMRM (modèle d'effets mixtes pour mesures répétées) appliqué pour l'effectif total de l'analyse (FAS, full analysis set) selon l'approche des cas observés (OC, observed case) englobe la valeur initiale d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique, la visite, le traitement et l'interaction entre le traitement et la visite. Pour la glycémie à jeun (GAJ), la valeur initiale est également prise en compte. Pour le poids corporel, la valeur initiale est également prise en compte.
4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte à 24 semaines sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,3% (p <0,0001 versus placebo/linagliptine 5 mg).
Linagliptine 5 mg chez des patients insuffisamment contrôlés par l'empagliflozine 10 mg en association avec la metformine
Chez des patients insuffisamment contrôlés sous empagliflozine 10 mg et metformine, un traitement de 24 semaines par l'empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg a permis d'atteindre des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (GAJ) en comparaison avec un traitement placebo/empagliflozine 10 mg. Des résultats similaires ont été atteints pour le poids corporel sous placebo/empagliflozine 10 mg et sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg. Une différence statistiquement significative du nombre de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% a été constatée en faveur du groupe traité par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg par rapport au groupe traité par placebo/linagliptine 10 mg (Tableau 5). Après 24 semaines de traitement par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg, les valeurs de pression systolique et de pression diastolique étaient comparables à celles observées sous placebo/empagliflozine 10 mg (différences non significatives pour la PAS et la PAD).
À 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 2 (1,6%) des patients sous empagliflozine 25 mg/linagliptine 5 mg et chez 5 (4,0%) des patients sous placebo/empagliflozine 10 mg.
Dans un sous-groupe prédéfini de patients (n = 66) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte à 24 semaines sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg (n = 31) par rapport à la valeur initiale était de -0,98% (p <0,0875 versus placebo/empagliflozine 10 mg).
Tableau 5 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique évaluant Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à l'empagliflozine 10 mg en tant que traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés sous empagliflozine 10 mg et metformine

Les patients assignés par randomisation au groupe linagliptine 5 mg ont reçu des comprimés Glyxambi 10 mg/5 mg (association fixe) plus metformine; les patients assignés par randomisation au groupe placebo ont reçu le placebo plus empagliflozine 10 mg plus metformine
1 Le modèle MMRM (modèle d'effets mixtes pour mesures répétées) appliqué pour l'effectif total de l'analyse (FAS, full analysis set) englobe les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique, la visite, le traitement et l'interaction entre le traitement et la visite. Pour la glycémie à jeun (GAJ), la valeur initiale est également prise en compte.
2 Non évalués en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
3 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Études cliniques de sécurité
Sécurité cardiovasculaire
Deux études randomisées ont été réalisées sur près de 13 000 diabétiques de type 2. L'objectif était de montrer la non infériorité de la linagliptine concernant les risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Dans les deux études, le critère d'évaluation primaire était le critère d'évaluation combiné «MACE 3 points» (Major Adverse Cardiovascular Events), c'est-à-dire le décès cardiovascuaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal. Dans les deux études, après une durée d'observation médiane de 2,2 ans et 6,25 ans, aucun risque accru d'évènements cardiovasculaires sévères n'a été mis en évidence pour la linagliptine.
Dans l'étude EMPA-REG-OUTCOME, les patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire manifeste ont été traités quotidiennement, jusqu'à 4,5 ans (durée de traitement médiane 2,6 ans, durée d'observation médiane 3,1 ans), par empagliflozine 10 mg ou 25 mg ou par placebo. L'empagliflozine ou le placebo ont été administrés en plus du traitement antihyperglycémique et cardiovasculaire préexistant. Le critère d'évaluation primaire (défini pour les deux bras empagliflozine ensemble) était la durée jusqu'au premier événement du critère d'évaluation combiné composé des décès cardiovasculaires, des infarctus du myocarde non fatals et des accidents vasculaires cérébraux non fatals (MACE 3 points).
Le hazard ratio (HR) contre placebo était statistiquement significatif pour ce critère d'évaluation combiné (MACE 3 points): HR: 0.86 [0.74; 0.99]IC à 95%. Ce résultat était avant tout porté par la réduction des décès cardiovasculaires: HR: 0.62 [0.49; 0.77]IC à 95%. Le risque d'infarctus du myocarde non fatal – HR 0.87 [0.70, 1.09]IC à 95% - ou d'accident vasculaire cérébral non fatal - HR 1.24 [0.92, 1.67]IC à 95% –n'a pas été modifié de façon significative.
Il n'y a pas jusqu'à présent d'études apportant suffisamment la preuve de l'effet de Glyxambi sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire.
Sécurité rénale
Dans l'étude CARMELINA susmentionnée (comprenant au total environ 7000 participants), la sécurité rénale de la linagliptine par rapport au placebo a également été étudiée en tant que critère d'évaluation secondaire principal. Les patients inclus avaient une affection rénale préexistante ou une maladie macrovasculaire. 62% des patients présentaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2 pour environ 19% de la population, ≥30 et <45 ml/min/1,73 m2 pour 28% et <30 ml/min/1,73 m2 pour 15%.
Concernant le critère d'évaluation combiné, à savoir insuffisance rénale terminale, diminution persistante du DFGe de ≥40% ou décès suite à une défaillance rénale, aucun risque accru d'évènements rénaux de ce type n'a été mis en évidence après une durée d'observation médiane de 2,2 ans sous linagliptine par rapport au placebo.
Enfants et adolescents
L'efficacité clinique et la sécurité des principes actifs seuls, empagliflozine 10 mg une fois par jour (avec possibilité d'augmenter la dose à 25 mg) et linagliptine 5 mg une fois par jour, chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2 ont été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre placebo d'une durée de 26 semaines (DINAMO) suivie d'une phase d'extension en double aveugle évaluant le profil de sécurité du traitement actif jusqu'à la semaine 52.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation de la valeur initiale d'HbA1c après 26 semaines, indépendamment de l'utilisation d'un traitement de secours ou d'un arrêt du traitement. La valeur moyenne d'HbA1c était de 8,03 % au début de l'étude.
Empagliflozine:
L'empagliflozine était supérieure au placebo pour ce qui est de la réduction de l'HbA1c. La différence entre l'empagliflozine et le placebo en termes de variation moyenne ajustée de l'HbA1c était de -0,84 % (IC à 95 % -1,50, -0,19; p = 0,0116).
Linagliptine:
Le traitement par la linagliptine 5 mg n'a pas induit d'amélioration significative de la valeur d'HbA1c. La différence entre la linagliptine (N = 52) et le placebo (N = 53) en termes de variation moyenne ajustée de l'HbA1c était de -0,34 % (IC à 95 % -0,99; 0,31; p = 0,2935).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique de l'association à dose fixe
La vitesse et le degré d'absorption de l'empagliflozine et de la linagliptine contenues dans l'association empagliflozine/linagliptine sont équivalents à la biodisponibilité de l'empagliflozine et de la linagliptine quand elles sont administrées en monothérapie sous forme de comprimés distincts.
Les pharmacocinétiques de l'empagliflozine et de la linagliptine ont été largement décrites chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2.
Pharmacocinétique des principes actifs seuls
Empagliflozine:
Absorption
Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente.
Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre de l'empagliflozine dans le plasma était atteint après la cinquième dose. L'exposition systémique a augmenté proportionnellement à la dose (dose unique et état d'équilibre), ce qui indique une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps.
La consommation d'un repas à forte teneur en graisse et en calories avant l'administration d'empagliflozine 25 mg a entraîné une exposition légèrement plus faible par rapport à une administration à jeun. Cet effet n'a cependant pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut donc être administrée indépendamment des repas.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
Métabolisme
Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2-, 3- et 6-O glucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la totalité de la substance issue du médicament. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9.
Élimination
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine était de 12,4 h et la clairance apparente après l'administration orale était de 10,6 l/h. Les variabilités interindividuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient respectivement de 39,1% et de 35,8%. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 95,6% de la radioactivité était éliminée dans les fèces (41,2%) et l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces était la substance mère sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité éliminée dans l'urine était la substance mère sous forme inchangée.
Linagliptine:
Absorption
Après administration par voie orale, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration.
Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre dans le plasma était atteint après la troisième dose. L'ASC plasmatique a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variations intra-individuels et interindividuels de l'ASC étaient faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas à forte teneur en graisse et en calories n'ayant eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, la linagliptine peut être prise indépendamment des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1 110 l, indiquant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est dépendante de la concentration, passant d'environ 99% pour une concentration de 1 nmol/l à 75 à 89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. À des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80% de la linagliptine sont liés à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction libre plasmatique de 30 à 20%.
Métabolisme
La biotransformation joue un rôle mineur pour l'élimination de la linagliptine. Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de linagliptine marquée au [14C], environ 5% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine. Le métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Élimination
Les concentrations plasmatiques ont diminué de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (supérieure à 100 h), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures.
Après l'administration d'une dose orale de linagliptine marquée au [14C] à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Sur la base de la pharmacocinétique, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
Empagliflozine:
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (IR) légère (DFGe de 60 à <90 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une IR modérée ou une IRT à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine chez les patients présentant une IR légère ou sévère étaient supérieures d'environ 20% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l'empagliflozine diminuait avec une baisse du DFGe, entraînant ainsi une augmentation de l'exposition au principe actif. Sur la base de la pharmacocinétique, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
Linagliptine:
Une étude a été menée pour évaluer la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale (IR) légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) ou sévère (<30 ml/min) et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de diabète de type 2 présentant une fonction rénale normale.
À l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une IR légère a été comparable à celle des sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les patients atteints d'IR modérée, une augmentation modérée de l'exposition – d'environ 1,7 fois – a été observée par rapport au groupe témoin. L'exposition des patients atteints de diabète de type 2 et d'IR sévère était augmentée d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de diabète de type 2 présentant une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT suggèrent une exposition comparable à celle des patients atteints d'IR modérée ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas être éliminée significativement sur le plan thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Des analyses pharmacocinétiques de population ont aussi montré qu'une insuffisance rénale légère n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2.
Insuffisance hépatique
Sur la base de la pharmacocinétique des deux principes actifs seuls, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire en fonction de l'IMC. Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'IMC n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
Sexe
Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
Origine ethnique
Selon une analyse pharmacocinétique de population et des études spécifiques de phase I, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire.
Patients gériatriques
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Enfants et adolescents
Empagliflozine:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une dose unique d'empagliflozine 5 mg, 10 mg et 25 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. Après prise en compte des covariables significatives, la pharmacocinétique observée et le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (élimination du glucose dans les urines) chez des patients adultes et pédiatriques étaient comparables.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l'empagliflozine 10 mg (avec possibilité d'augmenter la dose à 25 mg) ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. De manière générale, la relation exposition-efficacité observée était comparable chez les adultes, les enfants et les adolescents. L'administration d'empagliflozine par voie orale a entraîné une exposition située dans la plage de celle observée chez les patients adultes. Les moyennes géométriques de la concentration minimale et de la concentration 1,5 heure après administration observées à l'état d'équilibre étaient respectivement de 26,6 nmol/l et 308 nmol/l sous empagliflozine 10 mg une fois par jour et respectivement de 67,0 nmol/l et 525 nmol/l sous empagliflozine 25 mg une fois par jour.
Linagliptine:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la linagliptine 1 mg et 5 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec celles observées chez les sujets adultes. La linagliptine 5 mg a montré une supériorité par rapport à la linagliptine 1 mg concernant l'activité inhibitrice de la DPP-4 aux concentrations minimales (72 % vs 32 %, p = 0,0050) et une réduction numériquement plus importante en termes de variation moyenne ajustée par rapport au placebo de la valeur d'HbA1c (-0,63 % vs -0,48 %, n. s.) après 12 semaines.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale) de la linagliptine 5 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. La relation exposition-efficacité observée était globalement comparable chez les patients pédiatriques et les patients adultes. L'administration de linagliptine par voie orale a entraîné une exposition située dans la plage de celle observée chez les patients adultes. Les moyennes géométriques des concentrations minimales et des concentrations 1,5 heure après administration observées à l'état d'équilibre étaient respectivement de 4,30 nmol/l et 12,6 nmol/l.

Données précliniques

Des études de toxicité générale d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées chez des rats avec l'association d'empagliflozine et de linagliptine. Des signes de toxicité ont été observés à des expositions dépassant 13 fois l'exposition clinique (ASC). D'après les résultats de ces études, l'association d'empagliflozine et de linagliptine ne provoque pas de toxicité additive.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée pour l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique (ASC) pour une dose de 25 mg. Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour qui correspond à environ 26 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg d'empagliflozine. De telles tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne sont probablement pas pertinentes pour l'homme. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 62 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.
Chez des souris mâles, aucune tumeur rénale n'a été observée à la dose de 300 mg par jour, correspondant à 11 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg. L'empagliflozine a induit une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes du rein chez des souris mâles à la dose de 700 mg/kg/jour, correspondant à environ 45 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg. Le mécanisme d'action responsable de ces tumeurs est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et d'une voie métabolique non applicable à l'homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées comme non pertinentes pour l'homme.
Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles avec des doses orales de linagliptine de 6, 18 et 60 mg/kg/jour. Jusqu'à la dose de 60 mg/kg/jour, aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été constatée dans un organe quelconque. Cette dose correspond d'après la comparaison des ASC à des expositions environ 418 fois supérieures à l'exposition humaine en cas d'administration de 5 mg par jour, dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans a été réalisée chez des souris mâles et femelles avec des doses orales de 8, 25 et 80 mg/kg/jour. Aucun indice de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence jusqu'à la dose de 80 mg/kg/jour, correspondant à environ 242 fois l'exposition humaine avec la MRHD.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée pour l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
L'empagliflozine et la linagliptine n'ont aucun potentiel génotoxique.
Reprotoxicité
L'association des deux produits administrée à des rates pendant l'organogenèse à une dose d'empagliflozine allant jusqu'à 700 mg//kg/jour et à une dose de linagliptine allant jusqu'à 140 mg/kg/jour, soit respectivement 253 et 353 fois les expositions cliniques (ASC), n'a pas eu d'effet tératogène. Aucune toxicité maternelle n'a été observée lors d'une co-administration de 300 mg/kg/jour d'empagliflozine et de 60 mg/kg/jour de linagliptine, correspondant respectivement à 99 et 227 fois l'exposition clinique (ASC). Aucun effet indésirable sur le développement rénal n'a été observé après administration d'empagliflozine seule, de linagliptine seule ou des deux produits combinés.
Des expérimentations animales montrent que l'empagliflozine administrée en fin de gestation traverse en très faible mesure le placenta, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon.
L'empagliflozine administrée à des rates et des lapines pendant l'organogenèse à des doses de 300 mg/kg, correspondant à 48 et 122 fois ou à 128 et 325 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose d'empagliflozine de 25 mg ou de 10 mg n'était pas tératogène. Chez des rates, des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère – correspondant à environ 393 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg – ont provoqué des malformations sous forme d'incurvation des os des membres. Chez des lapines, des doses toxiques pour la mère – correspondant à environ 353 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg – ont provoqué une augmentation des pertes embryo-fœtales.
Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une légère diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 11 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 10 mg.
Dans des études de fertilité portant sur des rats recevant par sonde orale de la linagliptine à des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traités pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6e jour de gestation. Aucun effet indésirable n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des ASC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour), sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1 943 fois la MRHD) chez le lapin.
La NOAEL pour la toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin a été fixée respectivement à 30 mg/kg/jour (49 fois la MRHD) et 25 mg/kg/jour (78 fois la MRHD).
Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21e au 90e jours postnatals dans une étude de toxicité juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère, non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant approximativement à 33 fois la dose clinique maximale de 10 mg. Cet effet indésirable a disparu entièrement en 13 semaines de récupération sans médicament.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66132 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Avril 2024