Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD19
Classe pharmacothérapeutique:
Combinaisons d'antidiabétiques oraux
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Association d'empagliflozine et de linagliptine
Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant du métabolisme insulinique et de la fonction des cellules β. L'empagliflozine se distingue des autres médicaments actuellement disponibles pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) par un mécanisme d'action différent et complémentaire. C'est pourquoi l'empagliflozine a fait preuve d'une efficacité supplémentaire par rapport à tous les médicaments ayant d'autres mécanismes d'action (par exemple inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 [DPP-4]).
L'association d'empagliflozine et de linagliptine, administrée sous forme de dose orale unique à des rats ZDF, a permis un meilleur contrôle de la glycémie (HGPO) que chacune des monothérapies. Chez des souris diabétiques db/db, le traitement chronique par l'empagliflozine associée à la linagliptine a significativement amélioré la sensibilité à l'insuline (testée à l'aide d'études avec la technique du clamp euglycémique hyperinsulinémique). L'amélioration de l'insulinosensibilité par cette association médicamenteuse était significativement supérieure à celle qui était obtenue avec chacune des monothérapies.
Empagliflozine
L'empagliflozine est un inhibiteur réversible très puissant, compétitif et sélectif du SGLT-2, avec une CI50 de 1,3 nM. Ce principe actif est 5 000 fois plus sélectif pour le SGLT-2 que pour le SGLT-1 (CI50 de 6 278 nM), qui est responsable de l'absorption intestinale du glucose. Dans les reins, le glucose filtré est réabsorbé presque entièrement (jusqu'à 90%) par le SGLT-2 et en plus faible mesure par le SGLT-1. Ces transporteurs sont localisés dans les segments S1 et S3 du tubule proximal du néphron. En inhibant la réabsorption rénale du glucose, l'empagliflozine provoque une élimination accrue de glucose dans les urines et permet ainsi une réduction de la glycémie aussi bien après une dose unique qu'après un traitement chronique. De plus, l'effet glycosurique de l'empagliflozine entraîne une perte de calories, et ainsi une perte de poids.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients présentant un diabète de type 2 par une réduction de la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée grâce à ce mécanisme d'élimination rénale dépend du taux de glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT-2 chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hyperglycémie entraîne une élimination urinaire accrue de glucose.
Le mécanisme d'action de l'empagliflozine, indépendant de l'insuline, contribue à un faible risque d'hypoglycémie.
La glycosurie observée sous empagliflozine est associée à une légère diurèse qui peut contribuer à une baisse modérée persistante de la tension artérielle.
Linagliptine
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). La linagliptine se lie très efficacement de façon réversible à la DPP-4 et provoque ainsi une augmentation durable de la concentration d'incrétines actives. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit également la libération de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la libération hépatique de glucose. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante entraînant ainsi une amélioration globale de l'homéostasie glucidique.
Efficacité clinique
Un total de 2 173 patients présentant un diabète de type 2 avec contrôle glycémique insuffisant ont été traités dans des études cliniques pour l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité de Glyxambi; 1 005 de ces patients ont reçu Glyxambi 10 ou 25 mg et 5 mg de linagliptine. Au cours des études cliniques, les patients ont été traités pendant une durée de 24 à 52 semaines.
Glyxambi en traitement d'appoint à la metformine
Dans une étude au plan factoriel, des patients dont la glycémie était mal contrôlée sous metformine ont été traités pendant 24 semaines par Glyxambi 10 mg/5 mg. On a pu observer une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (GAJ) comparativement à la linagliptine 5 mg et à l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg. Glyxambi a également induit une réduction statistiquement significative du poids corporel en comparaison avec la linagliptine 5 mg.
Une proportion plus élevée de patients traités par Glyxambi que de patients traités par les principes actifs seuls a pu passer d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% à une valeur cible d'HbA1c de <7% (Tableau 2). Après 24 semaines de traitement par l'association d'empagliflozine et de linagliptine, la pression systolique et la pression diastolique étaient réduites de -4,1/-2,6 mmHg respectivement (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg.
Des réductions cliniquement significatives de la valeur d'HbA1C (Tableau 2) et de la pression artérielle systolique et diastolique ont été observées à 52 semaines: -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg.
Jusqu'à la fin des 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 3 (2,2%) des patients sous Glyxambi 10 mg/5 mg, par rapport à 4 (3,1%) des patients sous linagliptine 5 mg et 1 (0,7%) des patients sous empagliflozine 10 mg.
Tableau 2 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique ayant évalué Glyxambi en comparaison avec les principes actifs seuls en tant que traitement d'appoint chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par la metformine

1 LOCF (Last Observation Carried Forward, dernière observation rapportée) avant un traitement de secours hypoglycémiant
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
3 Le modèle ANCOVA (analyse de la covariance) inclut les valeurs initiales du poids corporel, d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (LOCF). Les comparaisons avec l'empagliflozine étaient de type exploratoire et n'étaient pas soumises à une hiérarchie des tests (Glyxambi 10 mg/5 mg versus empagliflozine 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (NCF, non-completers considered failures – patients n'ayant pas terminé l'étude considérés comme des échecs), patients avec un taux d'HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte sous Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,6% (p <0,01 versus linagliptine 5 mg, différence non significative versus empagliflozine 10 mg) à 24 semaines et de -1,5% (p <0,01 versus linagliptine 5 mg, différence non significative versus empagliflozine 10 mg) à 52 semaines.
Glyxambi chez les patients naïfs de traitement
Dans une étude au plan factoriel, Glyxambi 10 mg/ 5 mg a réduit l'HbA1c de 0,4% en comparaison avec l'empagliflozine 10 mg (Tableau 3). En comparaison avec la linagliptine 5 mg, Glyxambi 10 mg/5 mg a induit une amélioration statistiquement significative du poids corporel. Après 24 semaines de traitement par Glyxambi, la pression systolique et la pression diastolique avaient diminué respectivement de -3,6 et de -0,7 mmHg (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg. Un traitement de secours a été utilisé chez 1 (0,7%) des patients sous Glyxambi 10 mg/5 mg, par rapport à 11 (8,3%) des patients sous linagliptine 5 mg et 4 (3,0%) des patients sous empagliflozine 10 mg.
Tableau 3 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique ayant évalué Glyxambi en comparaison avec les principes actifs seuls administrés en tant que traitement d'appoint chez des patients naïfs de traitement

1 LOCF (Last Observation Carried Forward, dernière observation rapportée) avant un traitement de secours hypoglycémiant
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
3 Le modèle ANCOVA (analyse de la covariance) inclut les valeurs initiales du poids corporel, d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (LOCF). Les comparaisons avec l'empagliflozine étaient de type exploratoire et n'étaient pas soumises à une hiérarchie des tests (Glyxambi 10 mg/5 mg versus empagliflozine 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: 'effectif total de l'analyse (NCF, non-completers considered failures – patients n'ayant pas terminé l'étude considérés comme des échecs), patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte sous Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,9% (p <0,0001 versus linagliptine 5 mg, p <0,05 versus empagliflozine 10 mg) à 24 semaines et de -2,0% (p <0,0001 versus linagliptine 5 mg, p <0,05 versus empagliflozine 10 mg) à 52 semaines.
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine
Chez des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et linagliptine 5 mg, un traitement de 24 semaines par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg a permis d'atteindre des améliorations statistiquement significatives des valeurs d'HbA1c, de glycémie à jeun (GAJ) et du poids corporel en comparaison avec un traitement placebo/linagliptine 5 mg. Une différence statistiquement significative du nombre de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% a été constatée entre le groupe traité par placebo/linagliptine 5 mg et les groupes traités par les deux doses d'empagliflozine/linagliptine (Tableau 4). Après 24 semaines de traitement par l'association empagliflozine/linagliptine, la pression systolique et la pression diastolique étaient réduites respectivement de -1,3/-0,1 mmHg (différence non significative versus placebo pour la PAS et la PAD) sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg.
À 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 2 (1,8%) des patients sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg, par rapport à 13 (12,0%) des patients sous placebo/linagliptine 5 mg.
Tableau 4 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique évaluant l'empagliflozine par rapport au placebo en tant que traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et linagliptine 5 mg

1 Les patients assignés par randomisation aux groupes traités par l'empagliflozine 10 mg ont reçu Glyxambi 10 mg/5 mg avec la metformine en traitement de fond
2 Les patients assignés par randomisation au groupe sous placebo ont reçu le placebo en association avec la linagliptine 5 mg avec la metformine en traitement de fond
3 Le modèle MMRM (modèle d'effets mixtes pour mesures répétées) appliqué pour l'effectif total de l'analyse (FAS, full analysis set) selon l'approche des cas observés (OC, observed case) englobe la valeur initiale d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique, la visite, le traitement et l'interaction entre le traitement et la visite. Pour la glycémie à jeun (GAJ), la valeur initiale est également prise en compte. Pour le poids corporel, la valeur initiale est également prise en compte.
4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte à 24 semaines sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,3% (p <0,0001 versus placebo/linagliptine 5 mg).
Linagliptine 5 mg chez des patients insuffisamment contrôlés par l'empagliflozine 10 mg en association avec la metformine
Chez des patients insuffisamment contrôlés sous empagliflozine 10 mg et metformine, un traitement de 24 semaines par l'empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg a permis d'atteindre des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (GAJ) en comparaison avec un traitement placebo/empagliflozine 10 mg. Des résultats similaires ont été atteints pour le poids corporel sous placebo/empagliflozine 10 mg et sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg. Une différence statistiquement significative du nombre de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% a été constatée en faveur du groupe traité par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg par rapport au groupe traité par placebo/linagliptine 10 mg (Tableau 5). Après 24 semaines de traitement par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg, les valeurs de pression systolique et de pression diastolique étaient comparables à celles observées sous placebo/empagliflozine 10 mg (différences non significatives pour la PAS et la PAD).
À 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 2 (1,6%) des patients sous empagliflozine 25 mg/linagliptine 5 mg et chez 5 (4,0%) des patients sous placebo/empagliflozine 10 mg.
Dans un sous-groupe prédéfini de patients (n = 66) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte à 24 semaines sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg (n = 31) par rapport à la valeur initiale était de -0,98% (p <0,0875 versus placebo/empagliflozine 10 mg).
Tableau 5 Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique évaluant Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à l'empagliflozine 10 mg en tant que traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés sous empagliflozine 10 mg et metformine

Les patients assignés par randomisation au groupe linagliptine 5 mg ont reçu des comprimés Glyxambi 10 mg/5 mg (association fixe) plus metformine; les patients assignés par randomisation au groupe placebo ont reçu le placebo plus empagliflozine 10 mg plus metformine
1 Le modèle MMRM (modèle d'effets mixtes pour mesures répétées) appliqué pour l'effectif total de l'analyse (FAS, full analysis set) englobe les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique, la visite, le traitement et l'interaction entre le traitement et la visite. Pour la glycémie à jeun (GAJ), la valeur initiale est également prise en compte.
2 Non évalués en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
3 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
Études cliniques de sécurité
Sécurité cardiovasculaire
Deux études randomisées ont été réalisées sur près de 13 000 diabétiques de type 2. L'objectif était de montrer la non infériorité de la linagliptine concernant les risques cardiovasculaires par rapport au placebo (CARMELINA) ou par rapport au glimépiride (CAROLINA). Dans les deux études, le critère d'évaluation primaire était le critère d'évaluation combiné «MACE 3 points» (Major Adverse Cardiovascular Events), c'est-à-dire le décès cardiovascuaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal. Dans les deux études, après une durée d'observation médiane de 2,2 ans et 6,25 ans, aucun risque accru d'évènements cardiovasculaires sévères n'a été mis en évidence pour la linagliptine.
Dans l'étude EMPA-REG-OUTCOME, les patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire manifeste ont été traités quotidiennement, jusqu'à 4,5 ans (durée de traitement médiane 2,6 ans, durée d'observation médiane 3,1 ans), par empagliflozine 10 mg ou 25 mg ou par placebo. L'empagliflozine ou le placebo ont été administrés en plus du traitement antihyperglycémique et cardiovasculaire préexistant. Le critère d'évaluation primaire (défini pour les deux bras empagliflozine ensemble) était la durée jusqu'au premier événement du critère d'évaluation combiné composé des décès cardiovasculaires, des infarctus du myocarde non fatals et des accidents vasculaires cérébraux non fatals (MACE 3 points).
Le hazard ratio (HR) contre placebo était statistiquement significatif pour ce critère d'évaluation combiné (MACE 3 points): HR: 0.86 [0.74; 0.99]IC à 95%. Ce résultat était avant tout porté par la réduction des décès cardiovasculaires: HR: 0.62 [0.49; 0.77]IC à 95%. Le risque d'infarctus du myocarde non fatal – HR 0.87 [0.70, 1.09]IC à 95% - ou d'accident vasculaire cérébral non fatal - HR 1.24 [0.92, 1.67]IC à 95% –n'a pas été modifié de façon significative.
Il n'y a pas jusqu'à présent d'études apportant suffisamment la preuve de l'effet de Glyxambi sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire.
Sécurité rénale
Dans l'étude CARMELINA susmentionnée (comprenant au total environ 7000 participants), la sécurité rénale de la linagliptine par rapport au placebo a également été étudiée en tant que critère d'évaluation secondaire principal. Les patients inclus avaient une affection rénale préexistante ou une maladie macrovasculaire. 62% des patients présentaient une insuffisance rénale. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était ≥45 et <60 ml/min/1,73 m2 pour environ 19% de la population, ≥30 et <45 ml/min/1,73 m2 pour 28% et <30 ml/min/1,73 m2 pour 15%.
Concernant le critère d'évaluation combiné, à savoir insuffisance rénale terminale, diminution persistante du DFGe de ≥40% ou décès suite à une défaillance rénale, aucun risque accru d'évènements rénaux de ce type n'a été mis en évidence après une durée d'observation médiane de 2,2 ans sous linagliptine par rapport au placebo.
Enfants et adolescents
L'efficacité clinique et la sécurité des principes actifs seuls, empagliflozine 10 mg une fois par jour (avec possibilité d'augmenter la dose à 25 mg) et linagliptine 5 mg une fois par jour, chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2 ont été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre placebo d'une durée de 26 semaines (DINAMO) suivie d'une phase d'extension en double aveugle évaluant le profil de sécurité du traitement actif jusqu'à la semaine 52.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation de la valeur initiale d'HbA1c après 26 semaines, indépendamment de l'utilisation d'un traitement de secours ou d'un arrêt du traitement. La valeur moyenne d'HbA1c était de 8,03 % au début de l'étude.
Empagliflozine:
L'empagliflozine était supérieure au placebo pour ce qui est de la réduction de l'HbA1c. La différence entre l'empagliflozine et le placebo en termes de variation moyenne ajustée de l'HbA1c était de -0,84 % (IC à 95 % -1,50, -0,19; p = 0,0116).
Linagliptine:
Le traitement par la linagliptine 5 mg n'a pas induit d'amélioration significative de la valeur d'HbA1c. La différence entre la linagliptine (N = 52) et le placebo (N = 53) en termes de variation moyenne ajustée de l'HbA1c était de -0,34 % (IC à 95 % -0,99; 0,31; p = 0,2935).