Interactions

Aucune interaction entre les deux principes actifs de cette association à dose fixe n'a été observée dans les études cliniques.
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec Glyxambi et d'autres médicaments; de telles études ont toutefois été menées avec chaque principe actif seul.
Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée lors d'une administration d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec d'autres médicaments fréquemment utilisés. D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments couramment prescrits (voir «Interactions pharmacocinétiques»), à l'exception de ceux listés ci-dessous.
Insuline et sulfonylurées
L'insuline et les sulfonylurées peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de la sulfonylurée peut être nécessaire dans certaines conditions pour diminuer le risque d'hypoglycémie lors d'une utilisation en association avec Glyxambi (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
Diurétiques
L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs et inducteurs des UGT
L'empagliflozine est principalement métabolisée par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases (UGT); cependant, un effet cliniquement pertinent des inhibiteurs des UGT sur l'empagliflozine n'est pas attendu (voir «Interactions pharmacocinétiques»).
L'effet des inducteurs des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. L'administration concomitante d'inducteurs connus des enzymes UGT doit être évitée en raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'empagliflozine.
Inducteurs de la P-gp ou de l'isoenzyme CYP3A4
L'administration concomitante de rifampicine a réduit l'exposition à la linagliptine de 40%. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme (voir «Interactions pharmacocinétiques»). L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P ou du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Une surveillance de la glycémie au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller la glycémie.
Interactions pharmacocinétiques
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses:
Empagliflozine:
L'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. L'empagliflozine n'inhibe pas l'UGT1A1. Le potentiel d'inhibition réversible ou d'inactivation des principales isoenzymes du CYP450 ou de l'UGT1A1 par l'empagliflozine à des doses thérapeutiques est faible. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables.
L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), mais n'inhibe pas ces transporteurs d'efflux aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe aucun de ces transporteurs chez l'homme. Par conséquent, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
Linagliptine:
La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur basé sur le mécanisme faible à modéré du CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes du CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces résultats et des études sur les interactions in vivo, les interactions de la linagliptine avec d'autres substrats de la P-gp sont considérées comme improbables.
La linagliptine s'est révélée être un substrat d'OATP8, d'OCT2, d'OAT4, d'OCTN1 et d'OCTN2, ce qui suggère une éventuelle capture hépatique médiée par OATP8, une capture rénale médiée par OCT2 et une sécrétion et réabsorption rénales de la linagliptine in vivo médiées par OAT4, OCTN1 et OCTN2. L'activité d'OATP2, d'OATP8, d'OCTN1, d'OCT1 et d'OATP2 a été légèrement à faiblement inhibée par la linagliptine.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses:
Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée lors d'une administration d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec d'autres médicaments fréquemment utilisés. D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments couramment prescrits.
Empagliflozine:
L'empagliflozine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif chez des volontaires sains sur la pharmacocinétique de la linagliptine, de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la warfarine, de la digoxine, du vérapamil, du ramipril, de la simvastatine, de la torasémide, de l'hydrochlorothiazide et des contraceptifs oraux. Une augmentation de l'exposition globale (ASC) à l'empagliflozine a été constatée après une co-administration de gemfibrozil (59%), de rifampicine (35%) ou de probénécide (53%). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.
Les inhibiteurs du SGLT2, y compris l'empagliflozine, peuvent augmenter l'excrétion rénale du lithium et entraîner une diminution des concentrations sanguines de lithium. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus souvent après l'instauration du traitement par l'empagliflozine et en cas de modification de la posologie. Pour surveiller la concentration sérique du lithium, le patient doit être adressé au médecin ayant prescrit le lithium.
Linagliptine:
La linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la pioglitazone, de la warfarine, de la digoxine, de l'empagliflozine et des contraceptifs oraux. Il est ainsi démontré in vivo que la linagliptine ne possède qu'une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT).
Une modification de l'exposition globale (ASC) à la linagliptine a été constatée après une co-administration de ritonavir (augmentation d'environ deux fois) et de rifampicine (réduction de 40%). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.