Pharmacocinétique

Pharmacocinétique de l'association à dose fixe
La vitesse et le degré d'absorption de l'empagliflozine et de la linagliptine contenues dans l'association empagliflozine/linagliptine sont équivalents à la biodisponibilité de l'empagliflozine et de la linagliptine quand elles sont administrées en monothérapie sous forme de comprimés distincts.
Les pharmacocinétiques de l'empagliflozine et de la linagliptine ont été largement décrites chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2.
Pharmacocinétique des principes actifs seuls
Empagliflozine:
Absorption
Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente.
Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre de l'empagliflozine dans le plasma était atteint après la cinquième dose. L'exposition systémique a augmenté proportionnellement à la dose (dose unique et état d'équilibre), ce qui indique une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps.
La consommation d'un repas à forte teneur en graisse et en calories avant l'administration d'empagliflozine 25 mg a entraîné une exposition légèrement plus faible par rapport à une administration à jeun. Cet effet n'a cependant pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut donc être administrée indépendamment des repas.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
Métabolisme
Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2-, 3- et 6-O glucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la totalité de la substance issue du médicament. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9.
Élimination
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine était de 12,4 h et la clairance apparente après l'administration orale était de 10,6 l/h. Les variabilités interindividuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient respectivement de 39,1% et de 35,8%. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 95,6% de la radioactivité était éliminée dans les fèces (41,2%) et l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces était la substance mère sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité éliminée dans l'urine était la substance mère sous forme inchangée.
Linagliptine:
Absorption
Après administration par voie orale, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration.
Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre dans le plasma était atteint après la troisième dose. L'ASC plasmatique a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variations intra-individuels et interindividuels de l'ASC étaient faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas à forte teneur en graisse et en calories n'ayant eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, la linagliptine peut être prise indépendamment des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1 110 l, indiquant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est dépendante de la concentration, passant d'environ 99% pour une concentration de 1 nmol/l à 75 à 89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. À des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80% de la linagliptine sont liés à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction libre plasmatique de 30 à 20%.
Métabolisme
La biotransformation joue un rôle mineur pour l'élimination de la linagliptine. Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de linagliptine marquée au [14C], environ 5% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine. Le métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Élimination
Les concentrations plasmatiques ont diminué de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (supérieure à 100 h), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures.
Après l'administration d'une dose orale de linagliptine marquée au [14C] à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Sur la base de la pharmacocinétique, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
Empagliflozine:
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (IR) légère (DFGe de 60 à <90 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une IR modérée ou une IRT à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine chez les patients présentant une IR légère ou sévère étaient supérieures d'environ 20% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l'empagliflozine diminuait avec une baisse du DFGe, entraînant ainsi une augmentation de l'exposition au principe actif. Sur la base de la pharmacocinétique, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
Linagliptine:
Une étude a été menée pour évaluer la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale (IR) légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) ou sévère (<30 ml/min) et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de diabète de type 2 présentant une fonction rénale normale.
À l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une IR légère a été comparable à celle des sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les patients atteints d'IR modérée, une augmentation modérée de l'exposition – d'environ 1,7 fois – a été observée par rapport au groupe témoin. L'exposition des patients atteints de diabète de type 2 et d'IR sévère était augmentée d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de diabète de type 2 présentant une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT suggèrent une exposition comparable à celle des patients atteints d'IR modérée ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas être éliminée significativement sur le plan thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Des analyses pharmacocinétiques de population ont aussi montré qu'une insuffisance rénale légère n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2.
Insuffisance hépatique
Sur la base de la pharmacocinétique des deux principes actifs seuls, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire en fonction de l'IMC. Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'IMC n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
Sexe
Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
Origine ethnique
Selon une analyse pharmacocinétique de population et des études spécifiques de phase I, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire.
Patients gériatriques
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Enfants et adolescents
Empagliflozine:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une dose unique d'empagliflozine 5 mg, 10 mg et 25 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. Après prise en compte des covariables significatives, la pharmacocinétique observée et le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (élimination du glucose dans les urines) chez des patients adultes et pédiatriques étaient comparables.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l'empagliflozine 10 mg (avec possibilité d'augmenter la dose à 25 mg) ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. De manière générale, la relation exposition-efficacité observée était comparable chez les adultes, les enfants et les adolescents. L'administration d'empagliflozine par voie orale a entraîné une exposition située dans la plage de celle observée chez les patients adultes. Les moyennes géométriques de la concentration minimale et de la concentration 1,5 heure après administration observées à l'état d'équilibre étaient respectivement de 26,6 nmol/l et 308 nmol/l sous empagliflozine 10 mg une fois par jour et respectivement de 67,0 nmol/l et 525 nmol/l sous empagliflozine 25 mg une fois par jour.
Linagliptine:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la linagliptine 1 mg et 5 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec celles observées chez les sujets adultes. La linagliptine 5 mg a montré une supériorité par rapport à la linagliptine 1 mg concernant l'activité inhibitrice de la DPP-4 aux concentrations minimales (72 % vs 32 %, p = 0,0050) et une réduction numériquement plus importante en termes de variation moyenne ajustée par rapport au placebo de la valeur d'HbA1c (-0,63 % vs -0,48 %, n. s.) après 12 semaines.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale) de la linagliptine 5 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant un diabète de type 2. La relation exposition-efficacité observée était globalement comparable chez les patients pédiatriques et les patients adultes. L'administration de linagliptine par voie orale a entraîné une exposition située dans la plage de celle observée chez les patients adultes. Les moyennes géométriques des concentrations minimales et des concentrations 1,5 heure après administration observées à l'état d'équilibre étaient respectivement de 4,30 nmol/l et 12,6 nmol/l.