Données précliniques

Des études de toxicité générale d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées chez des rats avec l'association d'empagliflozine et de linagliptine. Des signes de toxicité ont été observés à des expositions dépassant 13 fois l'exposition clinique (ASC). D'après les résultats de ces études, l'association d'empagliflozine et de linagliptine ne provoque pas de toxicité additive.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée pour l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique (ASC) pour une dose de 25 mg. Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour qui correspond à environ 26 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg d'empagliflozine. De telles tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne sont probablement pas pertinentes pour l'homme. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 62 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.
Chez des souris mâles, aucune tumeur rénale n'a été observée à la dose de 300 mg par jour, correspondant à 11 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg. L'empagliflozine a induit une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes du rein chez des souris mâles à la dose de 700 mg/kg/jour, correspondant à environ 45 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg. Le mécanisme d'action responsable de ces tumeurs est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et d'une voie métabolique non applicable à l'homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées comme non pertinentes pour l'homme.
Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles avec des doses orales de linagliptine de 6, 18 et 60 mg/kg/jour. Jusqu'à la dose de 60 mg/kg/jour, aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été constatée dans un organe quelconque. Cette dose correspond d'après la comparaison des ASC à des expositions environ 418 fois supérieures à l'exposition humaine en cas d'administration de 5 mg par jour, dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans a été réalisée chez des souris mâles et femelles avec des doses orales de 8, 25 et 80 mg/kg/jour. Aucun indice de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence jusqu'à la dose de 80 mg/kg/jour, correspondant à environ 242 fois l'exposition humaine avec la MRHD.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée pour l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
L'empagliflozine et la linagliptine n'ont aucun potentiel génotoxique.
Reprotoxicité
L'association des deux produits administrée à des rates pendant l'organogenèse à une dose d'empagliflozine allant jusqu'à 700 mg//kg/jour et à une dose de linagliptine allant jusqu'à 140 mg/kg/jour, soit respectivement 253 et 353 fois les expositions cliniques (ASC), n'a pas eu d'effet tératogène. Aucune toxicité maternelle n'a été observée lors d'une co-administration de 300 mg/kg/jour d'empagliflozine et de 60 mg/kg/jour de linagliptine, correspondant respectivement à 99 et 227 fois l'exposition clinique (ASC). Aucun effet indésirable sur le développement rénal n'a été observé après administration d'empagliflozine seule, de linagliptine seule ou des deux produits combinés.
Des expérimentations animales montrent que l'empagliflozine administrée en fin de gestation traverse en très faible mesure le placenta, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon.
L'empagliflozine administrée à des rates et des lapines pendant l'organogenèse à des doses de 300 mg/kg, correspondant à 48 et 122 fois ou à 128 et 325 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose d'empagliflozine de 25 mg ou de 10 mg n'était pas tératogène. Chez des rates, des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère – correspondant à environ 393 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg – ont provoqué des malformations sous forme d'incurvation des os des membres. Chez des lapines, des doses toxiques pour la mère – correspondant à environ 353 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg – ont provoqué une augmentation des pertes embryo-fœtales.
Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une légère diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 11 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 10 mg.
Dans des études de fertilité portant sur des rats recevant par sonde orale de la linagliptine à des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traités pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6e jour de gestation. Aucun effet indésirable n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des ASC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour), sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1 943 fois la MRHD) chez le lapin.
La NOAEL pour la toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin a été fixée respectivement à 30 mg/kg/jour (49 fois la MRHD) et 25 mg/kg/jour (78 fois la MRHD).
Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21e au 90e jours postnatals dans une étude de toxicité juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère, non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant approximativement à 33 fois la dose clinique maximale de 10 mg. Cet effet indésirable a disparu entièrement en 13 semaines de récupération sans médicament.