Propriétés/Effets

Code ATC: L04AC05
Mécanisme d'action
L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe l'activité de l'IL-12 et de l'IL-23 humains en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules exprimant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23.
L'IL-12 et l'IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. L'IL-12 stimule les cellules tueuses naturelles (NK), contribue de manière déterminante à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T auxiliaire de type 1 (Th1) et stimule la production d'interféron gamma (IFNγ). L'IL-23 induit la voie des lymphocytes T auxiliaires de type 17 (Th17) et favorise la sécrétion d'IL-17A, IL-21 et IL-22. La peau et le sang de patients atteints de psoriasis contiennent des concentrations accrues d'IL-12 et d'IL-23. Les concentrations d'IL-12/23p40 dans le sérum de patients atteints de rhumatisme psoriasique sont plus élevées que dans le sérum de patients sains, ce qui suggère que l'IL-12 et l'IL-23 jouent un rôle dans la physiopathologie des affections inflammatoires psoriasiques. Le polymorphisme génétique des gènes IL23A, IL23R et IL-12B entraîne une sensibilité accrue à l'égard de ces maladies. L'IL-12 et l'IL-23 sont fortement exprimées dans les lésions cutanées psoriasiques et l'induction de l'IFNγ médiée par l'IL-12 est corrélée à l'activité du psoriasis.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations de l'IL-12 et de l'IL-23 sont augmentées dans l'intestin et dans les ganglions lymphatiques. Des associations nettes ont été observées entre la maladie de Crohn et des polymorphismes génétiques des gènes codant pour l'IL23R et l'IL12B, ce qui suggère une relation de causalité possible avec la signalisation IL-12/23 dans la maladie. Cette hypothèse se fonde aussi sur des données précliniques provenant de modèles de souris pour les maladies intestinales inflammatoires, dont il ressort qu'une signalisation IL-12/23 est nécessaire au développement de lésions dans le tissu intestinal. L'IL-12 et l'IL-23 sont impliquées dans l'activation des cellules Th1 et Th17 et donc dans l'augmentation des concentrations systémiques et mucosales de l'IFNγ, de l'IL-17A et du TNFα, entretenant ainsi l'inflammation chronique de l'intestin et les lésions des cellules épithéliales.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, STELARA exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique et sur la maladie de Crohn par l'inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
Immunisations
Au cours de la phase de prolongation d'un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par STELARA ont présenté des réponses en 'anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.
96,6% des patients sous STELARA et 92,6% des patients du groupe témoin ont obtenu une augmentation au moins d'un facteur 2 des taux d'anticorps après l'immunisation par le vaccin antipneumococcique chez au moins 7 des 14 sérotypes de pneumocoques. La réponse en anticorps était comparable dans les deux groupes pour les 14 sérotypes testés.
100% des patients sous STELARA et de ceux du groupe témoin ont atteint le seuil protecteur au niveau des taux d'anticorps antitétaniques (≥0,1 UI/ml).
Efficacité clinique
Psoriasis en plaques
La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été évaluées au cours de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo sur 1996 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (PHOENIX 1 et PHOENIX 2).
Les patients des deux études présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte SCA (Body Surface Area, BSA) correspondant à ≥10% et un score PASI de ≥12. Ils étaient également candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. 55,4% des patients de PHOENIX 1 et 55,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à une thérapie systémique conventionnelle et 51,2% des patients de PHOENIX 1 et 37,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à un traitement biologique. Aucun accompagnement thérapeutique antipsoriasique n'était autorisé pendant l'étude, à l'exception de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage et l'aine après la semaine 12.
Le critère d'évaluation primaire des deux études était la part des patients, présentant, en semaine 12, une amélioration de ≥75% du score PASI (PASI 75) par rapport à la valeur initiale.
Les critères d'évaluation secondaires de PHOENIX 1 étaient l'évaluation du médecin (Physician's Global Assessment, PGA), l'indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI), le SF-36 (un questionnaire de santé), l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de l'ongle (NAPSI) et l'échelle visuelle analogique du prurit (EVA prurit). Pour PHOENIX 2, il s'agissait de la PGA, du DLQI, de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et d'un questionnaire sur la limitation des capacités de travail (Work Limitations Questionaire, WLQ).
PHOENIX 1
PHOENIX 1 a étudié la sécurité et l'efficacité de STELARA contre placebo sur 766 patients souffrant de psoriasis en plaques et l'efficacité du traitement d'entretien administré toutes les 12 semaines chez des patients présentant une réponse PASI 75.
Les patients STELARA, randomisés pour recevoir un traitement par STELARA, ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu STELARA, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines.
Traitement d'entretien (toutes les 12 semaines)
Pour évaluer les bienfaits thérapeutiques du traitement d'entretien par STELARA, les patients randomisés initialement dans le groupe STELARA et présentant une réponse PASI 75 aux semaines 28 et 40, ont été à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par STELARA toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement).
Le traitement par STELARA a été à nouveau administré selon son schéma posologique d'origine aux patients re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40, dès qu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50% de l'amélioration de leur score PASI obtenu à la semaine 40.
Ajustement de l'intervalle de dosage (toutes les 8 semaines)
À la semaine 28, le traitement a été arrêté chez les patients ne présentant pas de réponse, et les intervalles de dosage ont été ajustés à 8 semaines chez les patients présentant une réponse partielle au traitement (patients présentant une amélioration du score PASI de ≥50%, mais <75% par rapport à la valeur initiale).
Pour les patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28, et une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 (patients présentant une amélioration <50% du score PASI par rapport à la valeur initiale), l'intervalle de dosage a été ajusté à 8 semaines.
Tous les patients ont été suivis pendant au moins 76 semaines après la première administration du médicament à l'étude.
PHOENIX 2
PHOENIX 2 a étudié la sécurité et l'efficacité de STELARA contre placebo sur 1230 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients randomisés pour recevoir un traitement par STELARA ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis une autre dose en semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu STELARA, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16. Les patients ont été suivis jusqu'à la semaine 52.
Caractéristiques de la maladie à l'inclusion: PHOENIX 1 et 2
Lors de ces deux études, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion ont en général été similaires pour tous les groupes traités, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l'inclusion ≥20 et un score DLQI (indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (PHOENIX 1) et un quart (PHOENIX 2) des patients ont présenté un rhumatisme psoriasique (RP).
Efficacité constatée avec PHOENIX 1 et 2
Dans les deux études, le nombre de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 était significativement plus élevé dans le groupe de patients traités par STELARA selon la randomisation que dans celui des patients ayant reçu un placebo (p <0,001).
Tableau 3: récapitulatif de la réponse clinique au cours des études PHOENIX 1 et PHOENIX 2

a p <0,001 pour 45 mg ou 90 mg par rapport au placebo.
b à la semaine 24.
D'autres critères d'évaluation secondaires, parmi lesquels SF-36, HADS, WLQ et EVA prurit, se sont également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement (45 mg ou 90 mg de STELARA).
Réponse dans le temps
Au cours de l'étude PHOENIX 1, un taux de réponse clinique significativement supérieur (PASI 50) a été observé dès la semaine 2, ainsi qu'une amélioration de la qualité de vie (DLQI) par rapport au placebo (p <0,001). La réponse maximale dans les groupes de traitement à 45 mg et 90 mg de STELARA a généralement été atteinte à la semaine 24 au cours de PHOENIX 1. 76% des patients du groupe à 45 mg et 85% des patients du groupe à 90 mg ont alors atteint PASI 75 et ces taux de réponses ont généralement été maintenus jusqu'à la semaine 36.
Efficacité dans les sous-groupes
L'efficacité de STELARA par rapport au placebo dans les sous-groupes (définis par rapport aux caractéristiques à l'inclusion, caractéristiques cliniques de la maladie [y compris les patients ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique] et à la prémédication [y compris les patients présentant une réponse insuffisante, une intolérance ou une contre-indication aux thérapies systémiques, parmi lesquelles la cyclosporine, le méthotrexate et la PUVAthérapie]) a été examinée de manière significative (p <0,001).
Lors d'une analyse prédéterminée de l'efficacité en fonction du poids corporel, aucun modèle de réponse concordant n'a pu être démontré chez les patients ≤100 kg. Chez les patients d'un poids >100 kg, la dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace, bien que les taux de réponse PASI 75 des patients recevant une dose de 90 mg étaient plus élevés que pour ceux recevant une dose de 45 mg.
Traitement d'entretien
Pendant l'étude PHOENIX 1, en semaine 40, 162 patients présentant une réponse PASI 75 ont été randomisés pour recevoir un traitement par STELARA (dose toutes les 12 semaines) et 160 ont été randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. arrêt du traitement). Le maintien de la réponse PASI 75 s'est révélé significativement supérieur chez les patients ayant suivi le traitement durablement par rapport à ceux ayant arrêté le traitement (p <0,001). Pour les deux dosages de STELARA, des résultats similaires ont été observés. En semaine 52, 89% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 63% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. pour lesquels le traitement avait été arrêté) (p <0,001). En semaine 76 (après 18 mois), 84% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 19% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). Après 3 ans (semaine 148), 82% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75. Après 5 ans (semaine 244), 80% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75.
Ajustement de l'intervalle de dosage
Au cours de PHOENIX 1, environ 40 à 50% des patients, présentant une réponse partielle au traitement toutes les 12 semaines en semaine 28, ont atteint une réponse PASI 75 après ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 52. Une proportion comparable de patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28 et montrant une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 a atteint une réponse PASI 75 après l'ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines.
Efficacité de la reprise du traitement
Au cours de PHOENIX 1, STELARA a été administré, selon le schéma de traitement original, aux patients pour lesquels le traitement avait été arrêté, dès qu'une perte minimale de 50% de leur amélioration PASI a été observée. La reprise du traitement par STELARA a eu pour conséquence que 71% des patients évalués dans les 8 semaines et 85% des patients évalués dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement ont à nouveau atteint une réponse PASI 75.
Étude ACCEPT
La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept ont été comparées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en simple aveugle et contrôlée contre traitement actif (ACCEPT). Les patients participants avaient au moins 18 ans, présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte correspondant à 10% minimum, présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) de ≥12 et un score PGA (Physician's Global Assessment) ≥3 et avaient été proposés pour une photothérapie ou une thérapie systémique. Soit les patients ne répondaient pas de manière suffisante à une thérapie par cyclosporine, par méthotrexate (MTX) ou par PUVAthérapie, soit ils présentaient une intolérance ou une contre-indication thérapeutique. En tout, 903 patients ont participé à l'étude.
L'étude ACCEPT a comparé l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept et analysé la sécurité de l'ustekinumab et de l'étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La partie active contrôlée de l'étude a duré de la semaine 0 à la semaine 12. Pendant cette période, les patients ont été randomisés et un traitement par 50 mg d'étanercept deux fois par semaine, par 45 mg d'ustekinumab en semaine 0 et 4 ou encore par 90 mg d'ustekinumab aux semaines 0 et 4 leur a été administré. L'étude avait pour but de contrôler l'efficacité sur les 12 premières semaines de traitement d'une dose d'ustekinumab par rapport à l'étanercept s'agissant du critère 'd'évaluation primaire (proportions de patients atteignant un PASI 75).
L'ustekinumab s'est avéré supérieur, également en ce qui concerne différents critères d'évaluation secondaires (voir le tableau 4).
Lors des analyses prédéterminées relatives à l'efficacité selon le poids corporel de l'étude ACCEPT, seule une amélioration minime de l'efficacité a été observée chez les patients ≤100 kg lors de l'administration de doses de 90 mg d'ustekinumab. Chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des taux de réponse PASI 75 plus élevés ont été enregistrés lors de l'administration de doses de 90 mg, par rapport à ceux observés avec des doses de 45 mg (voir tableau 4).
Tableau 4: récapitulatif de la réponse clinique en semaine 12 de l'étude ACCEPT

a p <0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg par rapport à l'étanercept.
b p= 0,012 pour ustekinumab 45 mg par rapport à l'étanercept.
Efficacité clinique – rhumatisme psoriasique (RP)
La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (PSUMMIT I et PSUMMIT II). Les patients ont été randomisés pour être traités par STELARA 45 mg, 90 mg ou par un placebo, administré sous forme d'injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Le critère d'évaluation primaire était la réduction des signes et des symptômes cliniques du rhumatisme psoriasique (RP), mesurée en pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient les modifications enregistrées par rapport aux valeurs initiales au Disability Index du Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), du PASI 75, de l'ACR 50, de l'ACR 70 et du score radiologique global des mains et des pieds à la semaine 24. Les données concernant l'efficacité ont été documentées et analysées jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
Ces études ont inclus 927 patients adultes (≥18 ans) (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) présentant un rhumatisme psoriasique actif (≥5 articulations gonflées et ≥5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Au cours de ces études, l'utilisation de méthotrexate était autorisée mais pas exigée. Environ 50% des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤25 mg/semaine). Dans le cadre de PSUMMIT I et PSUMMIT II, respectivement 80% et 86% des patients ont été précédemment traités par DMARD.
Dans l'étude PSUMMIT I, les patients ayant été traités par un facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) avant la première dose du médicament à l'étude ont été exclus. Dans l'étude PSUMMIT II, la majorité des patients (58%, n=180) a été précédemment traitée par un ou plusieurs anti-TNF-α pendant au moins 8 semaines (14 semaines pour l'infliximab) ou avaient par le passé arrêté ce traitement à un moment quelconque pour cause d'intolérance. Parmi les patients préalablement traités par un anti-TNFα, plus de 70% avaient arrêté ce traitement pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance.
Des patients de chaque sous-type de rhumatisme psoriasique ont été recrutés, y compris la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39%, N=362), la spondylite avec arthrite périphérique (28%, N=255), l'arthrite périphérique asymétrique (21%, N=193), l'arthrite interphalangienne distale (AID) (12%, N=112) et l'arthrite mutilante (0,5%, N=5). Dans les deux études, plus de 70% et 40% des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite au début du traitement.
Dans les deux études, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients du groupe sous STELARA 45 mg et 90 mg a obtenu une réponse ACR 20 et ACR 50 en semaine 24 (cf. tableau 5). Dans le cadre de PSUMMIT I, une proportion de patients significativement plus importante et dans l'étude PSUMMIT II une proportion de patients numériquement plus importante de patients (p = NS) des groupes STELARA 45 mg et 90 mg ont obtenu une réponse ACR-70, par rapport au placebo (cf. tableau 5);
Les principaux résultats concernant l'efficacité sont présentés dans le tableau 5.
La réponse ACR-20 était déjà perceptible dès la semaine 4 et les taux de réponse ACR20/50/70 ont atteint un maximum aux semaines 20 et 24. La réponse ACR-20, -50 et -70 s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (PSUMMIT I et PSUMMIT II), respectivement jusqu'à la semaine 100 (PSUMMIT I). Dans PSUMMIT I, la réponse ACR-20 à la semaine 100 était de 57% sous 45 mg et de 64% sous 90 mg. Dans PSUMMITII, la réponse ACR-20 à la semaine 52 était de 47% sous 45 mg et de 48% sous 90 mg.
La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC) ou une rémission DAS28-CRP était également significativement plus importante en semaine 24 dans les groupes STELARA, par rapport au groupe placebo. Il y avait une exception en matière de rémission DAS28-CRP dans le groupe de l'étude PSUMMIT II traité par 45 mg de STELARA. Le DAS28-CRP et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
Dans les deux études, par rapport au groupe sous placebo, la proportion de patients psoriasiques avec une surface corporelle atteinte par le psoriasis de ≥3% au début de l'étude et présentant une amélioration de l'évaluation PASI de ≥75% à la semaine 24 était significativement plus importante dans les groupes traités par STELARA 45 mg ou 90 mg. La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100.
Une plus grande proportion de patients traités par STELARA, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont montré, à la semaine 24, une amélioration du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice de Bath pour l'évaluation de l'activité de la maladie en cas de spondylarthrite ankylosante) comparé au groupe sous placebo.
Tableau 5: nombre de patients qui ont obtenu un ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, une rémission DAS28-CRP et un PASI 75 et PASI 90 à la semaine 24

a p<0,001.
b p<0,05.
c p= NS.
** Les patients en rémission DAS28 sont ceux qui ont un score DAS28 de <2,6 lors d'une visite.
Sous STELARA 45 mg et 90 mg, dans chaque groupe de poids (≤100 kg et >100 kg), la réponse ACR et la réponse PASI étaient également plus importantes que sous placebo. La réponse observée sous STELARA était comparable, et ce, que les patients aient ou non reçu un traitement concomitant par MTX. Chez les patients qui ont reçu STELARA après un traitement antérieur par des anti-TNF-α, la réponse à la semaine 24 était également meilleure que celle enregistrée chez les patients du groupe placebo (réponse ACR-20 à la semaine 24 lors de l'administration de 45 mg et 90 mg: 37% (IC à 95%: 24,5, 48,9) et 34% (IC à 95%: 22,3, 46,7) contre 15% dans le groupe placebo (IC à 95%: 5,7, 23,3); p <0,05). La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52.
Par rapport au placebo, le traitement par STELARA a entraîné des améliorations significativement plus grandes de chacune des composantes ACR.
Enthésite et dactylite
Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite au début du traitement, une amélioration significative du score de l'enthésite et de la dactylite a été observée à la semaine 24 dans l'étude PSUMMIT I chez les groupes sous STELARA 45 mg et 90 mg par rapport au groupe placebo.
Dans l'étude PSUMMIT II, une amélioration significative du score de l'enthésite et une amélioration numérique du score de la dactylite (p = NS) ont été observées à la semaine 24 dans le groupe sous STELARA 90 mg comparé au groupe placebo. Dans les deux études, l'amélioration du score de l'enthésite et du score de la dactylite sont restées présentes jusqu'à la semaine 52, respectivement la semaine 100.
Réponse radiologique
Les lésions structurelles des mains et des pieds ont été exprimées par les modifications versus valeurs initiales du score global de van-der-Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour la PsA par l'évaluation additionnelle des articulations interphalangiennes distales (IPD) des mains. Une analyse intégrée a été réalisée sur les données combinées de 927 patients des deux études PSUMMIT I et PSUMMIT II.
L'ustekinumab a conduit à une réduction statistiquement significative versus placebo des taux de progression des lésions structurelles mesurées par les modifications à la semaine 24 versus valeurs initiales du score global modifié vdH-S (le score moyen ± écart-type était de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo contre 0,40 ± 2,11 resp. 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustekinumab 45 mg (p <0,05) et 90 mg (p <0,001)). Cet effet reposait principalement sur l'étude PSUMMIT I dans laquelle étaient exclusivement inclus des patients n'ayant pas reçu précédemment d'anti-TNFα.
Cet effet était indépendant de l'administration concomitante de méthotrexate et il est resté présent jusqu'à la semaine 52 (analyse intégrée), resp. la semaine 100 (PSUMMIT I). Sur la base des données disponibles, un effet bénéfique de STELARA sur la progression des lésions structurelles n'est pas démontré chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par anti-TNFα.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les patients traités par STELARA ont montré une amélioration significative de la fonction physique à la semaine 24 (évaluée par le HAQ-DI). La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥0,3 du score HAQ-DI par rapport à la valeur initiale était également significativement plus importante dans les groupes sous STELARA en comparaison à ceux sous placebo. L'amélioration du HAQ-DI versus la valeur initiale s'est maintenue durant 52, resp. 100 semaines.
Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée à la semaine 24 dans les groupes sous STELARA comparés au groupe sous placebo et cet effet a persisté jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100. Dans l'étude PSUMMIT-II, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; évaluation fonctionnelle spécifique des traitements en cas d'affection chronique – fatigue importante) a été constatée à la semaine 24 sous STELARA comparé au placebo. Les améliorations des scores FACIT-F ont persisté jusqu'à la semaine 52.
Efficacité clinique – Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été examinées dans le cadre de 3 études cliniques randomisées et contrôlées par placebo en double aveugle chez des patients adultes avec maladie de Crohn active modérée à sévère (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 et ≤450). Le programme clinique était constitué de 2 études incluant un traitement d'induction par voie intraveineuse sur 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2), suivies d'une étude randomisée de 44 semaines en traitement d'entretien par voie sous-cutanée (IM-UNITI), ce qui correspond donc à 52 semaines de traitement au total.
1409 patients (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) ont au total participé aux études UNITI-1 et UNITI-2. Il était possible dans les deux études de traiter les patients simultanément avec des préparations à base de 5-ASA per os, des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate), des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques. Les patients ont été randomisés et ont reçu à la semaine 0 soit 130 mg soit environ 6 mg/kg de poids corporel de STELARA par voie intraveineuse (tableau 1), soit un placebo.
Le critère primaire était la réponse clinique (définie par une réduction du score CDAI de ≥100 points ou par un score CDAI <150) à la semaine 6. Les critères secondaires comprenaient notamment la rémission clinique (CDAI <150) et la réponse clinique à 8 semaines.
Les patients d'UNITI-1 n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par anti-TNFα ou ne l'avaient pas supporté. Un traitement antérieur par anti-TNFα n'avait pas donné un résultat satisfaisant chez environ 48% d'entre eux, alors que 52% des patients n'avaient pas répondu de manière satisfaisante à 2 ou 3 traitements anti-TNFα antérieurs (40,8%, resp. 10,4%). Dans cette étude, on a constaté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires) à au moins un traitement anti-TNFα chez 29,1% des patients, tandis que 69,4% ont commencé par répondre au traitement avant que la réponse disparaisse ultérieurement à au moins 1 traitement anti-TNFα (non-répondeurs secondaires). 36,4% des patients n'ont pas toléré 1 ou plusieurs traitements anti-TNFα.
Chez les patients d'UNITI-2, au moins un traitement classique (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n'avaient soient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n'ayant pas échoué (31,4%).
Aussi bien dans UNITI-1 que dans UNITI-2, le groupe traité par STELARA comportait une proportion significativement supérieure de patients avec réponse clinique ou rémission clinique par rapport au groupe placebo (tableau 6).
Dans ces études d'induction, l'efficacité et la durée de l'effet du traitement rapportées dans le groupe sous dosage échelonné (~6 mg/kg) étaient supérieures à celles sous posologie de 130 mg. C'est la raison pour laquelle le schéma posologique échelonné est recommandé pour l'induction intraveineuse.
Chez les patients sous STELARA, la réponse clinique et la rémission étaient déjà significatives à la semaine 3 et elles se sont encore renforcées jusqu'à la semaine 8 comprise.
Tableau 6: Induction de la réponse clinique et de la rémission clinique dans UNITI-1* et UNITI-2**

La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission clinique est définie par un score CDAI <150;
* Après l'échec de traitements par anti-TNFα
** Après l'échec de traitements conventionnels
a p<0,001
b p<0,01
Dans l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI), le suivi a porté sur 388 patients ayant présenté une réponse clinique à la semaine 8 de l'induction par STELARA dans UNITI-1 ou UNITI-2. Les patients ont été randomisés et ont reçu pendant 44 semaines un traitement d'entretien sous-cutané de 90 mg de STELARA toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines, ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique définie par un score CDAI <150 après 44 semaines.
Dans les groupes traités par STELARA, la proportion des patients avec réponse clinique et avec rémission clinique à la semaine 44 était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (tableau 7). Chez les patients qui avaient une faible charge inflammatoire systémique (CRP ≤10 mg/l) au début de l'induction ou au début du traitement d'entretien, l'efficacité du schéma posologique toutes les 12 semaines était comparable à celle du schéma posologique toutes les 8 semaines.
Tableau 7: réponse clinique et rémission clinique dans IM-UNITI à la semaine 44; (52 semaines après le début de l'administration de la dose d'induction)

La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission est définie par un score CDAI <150;
* Le groupe placebo était formé de patients ayant répondu à STELARA et qui ont été randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien
† Patients ayant déjà présenté une réponse clinique à STELARA au début du traitement d'entretien
‡ Définie comme une rémission clinique aux semaines 36, 40 et 44.
a p<0,01
b p<0,05
c Analyse post hoc
Il était possible dans l'étude IM-UNITI d'augmenter la fréquence des doses, si bien que les patients ayant perdu la réponse à STELARA sous schéma à une administration toutes les 12 semaines pouvaient être passés à des injections à intervalles de 8 semaines. 16 semaines après cette adaptation de la fréquence d'administration, 41,4% de ces patients ont atteint une rémission clinique.
Les patients ayant répondu au traitement d'induction de STELARA et randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien ont, à partir du moment de leur perte de réponse, reçu une injection sous-cutanée de 90 mg de STELARA toutes les 8 semaines. 16 semaines après avoir reçu leur première dose sous-cutanée de STELARA, 70,6% de ces patients ont présenté une réponse clinique et 39,2% d'entre eux ont atteint une rémission clinique.
Les patients des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 n'ayant pas répondu cliniquement à l'ustekinumab à la semaine 8 (476 patients) ont été inclus dans la partie non-randomisée de l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu à ce momen tune injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab. 8 semaines plus tard, 50,5% de ces patients ont répondu cliniquement au traitement et l'ont ensuite poursuivi avec des doses d'entretien toutes les 8 semaines. À la semaine 44, la majorité des patients ayant poursuivi le traitement par les doses d'entretien présentait toujours une réponse (68,1%) ou avait atteint une rémission (50,2%). Ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les patients qui avaient déjà présenté une réponse au traitement d'induction de STELARA.
Guérison endoscopique de la muqueuse
Dans le cadre d'une étude partielle, 252 patients ont été examinés pour apprécier la guérison endoscopique de la muqueuse. 8 semaines après la dose intraveineuse unique d'induction, le recul par rapport à l'examen en début d'étude de l'inflammation de la muqueuse, mesurée sur la base du score simplifié de l'activité endoscopique de la maladie de Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), était supérieur chez les patients sous STELARA à celui des patients du groupe placebo (3,0 vs 0,7; p=0,009).
Indicateurs de la qualité de vie liée à la santé
L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, générale et spécifique à la maladie, a été évaluée à l'aide du questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un instrument spécifique à la maladie. À la semaine 8, la proportion des patients avec amélioration statistiquement et cliniquement significative selon ce score était supérieure, tant dans UNITI-1 que dans UNITI-2, dans le groupe STELARA. Chez les patients traités par STELARA, l'amélioration du score IBDQ global s'est maintenue jusqu'à la semaine 44.