CompositionPrincipes actifs
Rasagilinum ut rasagilini tartras.
Excipients
Cellulosum microcristallinum, maydis amylum, amylum pregelificatum, talcum, natrii stearylis fumaras (corresp. 0,35 mg natricum).
Indications/Possibilités d’emploiRasagiline Sandoz est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie (sans traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase) ou en association (avec traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase) chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg par jour en une prise, avec ou sans traitement simultané par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase.
La prise peut se faire pendant ou en dehors des repas.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La préparation ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, vu que chez ces patients une pharmacocinétique modifiée de la rasagiline est décelable et que des effets secondaires peuvent apparaître (voir «Pharmacocinétique − Cinétique pour certains groupes de patients»). Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
L'utilisation de rasagiline chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées dans ce groupe de patients.
Contre-indicationsHypersensibilité au rasagiline ou à l'un des excipients du comprimé (voir «Composition»).
Traitement d'association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou à la péthidine (voir «Interactions»). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
L'utilisation simultanée de la rasagiline et de la fluoxétine ou de la fluvoxamine (voir «Interactions»). Un intervalle libre d'au moins cinq semaines (environ 5 demi-vies) doit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'un traitement par la rasagiline suite aux longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.
Un traitement simultané par des médicaments contenant du millepertuis est contre-indiqué (voir «Interactions»).
Insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Mises en garde et précautionsAssociation de la rasagiline avec d'autres médicaments
Vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration d'antidépresseurs doit se faire avec prudence (voir «Interactions»; pour la fluoxétine et la fluvoxamine voir «Contre-indications»).
L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, y compris certains décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les médicaments contre les refroidissements contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine, est déconseillée (voir «Interactions»).
Association de rasagiline et de lévodopa
Étant donné que la rasagiline potentialise les effets de la lévodopa, il existe un risque d'augmentation des effets indésirables de la lévodopa et d'exacerbation des dyskinésies préexistantes. Une diminution de la dose de lévodopa peut améliorer ces effets indésirables.
Des cas d'hypotension ont été rapportés lors de prise de rasagiline en association à la lévodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement sujets à l'hypotension à cause des troubles de la marche existants.
Effets dopaminergiques
Somnolence diurne excessive (EDS = Excessive Daytime Sleepiness) et épisodes d'endormissement soudain (SOS = Sudden Sleep Onset)
La rasagiline peut engendrer durant la journée une obnubilation, une somnolence et parfois, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dopaminergiques, un endormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Les patients doivent être informés de ces effets et doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines au cours de leur traitement par la rasagiline. Les patients ayant eu un épisode de somnolence et/ou d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Troubles du contrôle des pulsions
Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des pulsions ont également été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle des pulsions. Les patients et leur entourage doivent être informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des pulsions observés chez les patients traités par rasagiline, incluant la compulsion, les pensées obsessionnelles, le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les comportements impulsifs et les dépenses ou les achats compulsifs.
Mélanome
Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit à la recherche d'une éventuelle relation avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relation avec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit faire l'objet d'une évaluation par un spécialiste.
Insuffisance hépatique
Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsLa rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autres inhibiteurs de la MAO car un risque d'inhibition non sélective de la MAO existe et peut provoquer des crises hypertensives (voir «Contre-indications»).
La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec des médicaments contenant du millepertuis (voir «Contre-indications») car il faut s'attendre à des effets secondaires graves.
Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Dans des études cliniques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ainsi que des antidépresseurs tricycliques et tétracycliques ont été administrés avec la rasagiline (principalement l'amitriptyline, le trazodone, le citalopram, la sertraline et la paroxétine). Toutefois, des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d'IRSN, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. Par conséquent, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, les antidépresseurs doivent être administrés avec prudence.
Concernant l'administration concomitante de rasagiline et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)/d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) dans le cadre des études cliniques, voir «Effets indésirables».
L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine n'était pas permise durant les études cliniques en raison de la demi-vie pharmacodynamique de la rasagiline et des longues demi-vies pharmacocinétiques de la fluoxétine et de son métabolite actif. En conséquence, le traitement concomitant par la rasagiline et la fluoxétine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
L'administration concomitante de rasagiline et de fluvoxamine n'était pas permise durant les études cliniques, parce que la fluvoxamine est un ISRS et que son métabolisme passe par le CYP1A2 (comme celui de la rasagiline) (voir «Contre-indications»). En conséquence, une administration concomitante est contre-indiquée.
L'administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques n'était pas permise durant les études cliniques. Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO, y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, et de sympathomimétiques. En conséquence, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'association de rasagiline et de sympathomimétiques, y compris les produits décongestionnants administrés par voie nasale et orale ainsi que les produits contre les refroidissements, est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane n'était pas non-plus permise durant les études cliniques. Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, vu que la rasagiline possède un effet inhibiteur de la MAO, l'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors de l'administration chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement au long cours par la lévodopa, aucun effet cliniquement significatif de la lévodopa sur la clairance de la rasagiline n'a été observé.
Des études in vitro ont montré que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l'ASC de la rasagiline de 83%. L'administration concomitante de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a modifié la pharmacocinétique d'aucune des deux substances. Par conséquent, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 sont susceptibles d'altérer les taux plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec précaution.
Les études in vitro ont montré que la rasagiline aux concentrations thérapeutiques n'interfère pas de manière cliniquement significative avec les substrats des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A).
L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance de la rasagiline administrée par voie orale de 28%.
Interaction entre la tyramine et la rasagiline: Les résultats de quatre études portant sur l'exposition à la tyramine (chez des volontaires et des patients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que les résultats d'une surveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez 464 patients traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo en association à la lévodopa pendant 6 mois sans restriction de tyramine), et le fait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre la tyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques effectuées sans restriction de tyramine montrent que la rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal. La rasagiline ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Les données expérimentales indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation.
On ignore si la rasagiline passe dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué durant l'administration de la rasagiline.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa rasagiline a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Les patients doivent être mis en garde concernant l'utilisation de machines dangereuses, dont les véhicules à moteur, jusqu'à avoir la certitude que la rasagiline n'entraîne pas d'effet nuisible chez eux.
Les patients traités par la rasagiline et présentant une somnolence et/ou des épisodes d'endormissement soudain doivent être informés qu'il est préférable pour eux de s'abstenir de conduire des véhicules et d'effectuer des activités lors desquelles une baisse de vigilance pourrait présenter, pour eux-mêmes ou pour les autres, un risque de blessure grave ou de décès (par exemple, lors de l'utilisation de machines), tant qu'ils n'ont pas acquis une expérience suffisante avec la rasagiline et d'autres médicaments dopaminergiques pour évaluer si leur traitement a un effet délétère ou non sur leurs capacités mentales et/ou motrices.
Si une somnolence accrue ou de nouveaux épisodes d'endormissement au cours des activités de la vie quotidienne (par exemple, en regardant la télévision, en étant passager d'une voiture, etc.) surviennent au cours du traitement, les patients ne doivent ni conduire ni participer à des activités potentiellement dangereuses.
Les patients ne doivent ni conduire, ni utiliser des machines, ni travailler en hauteur pendant leur traitement s'ils ont déjà eu des épisodes de somnolence et/ou d'endormissement soudain avant l'utilisation de la rasagiline.
Les patients doivent être mis en garde concernant les éventuels effets additifs des médicaments sédatifs, de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (par exemple, benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) utilisés en association avec la rasagiline ou en cas de prise concomitante de médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques de rasagiline (par exemple, ciproflaxine) (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirablesMonothérapie
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées par placebo (groupe traité par la rasagiline n= 149, groupe recevant le placebo n= 151). L'incidence des effets indésirables est indiquée entre parenthèses (%) pour le groupe rasagiline et le groupe placebo.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
Infections et infestations
Fréquent: grippe (4,7% vs 0,7%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquent: carcinomes cutanés (1,3% vs 0,7%), tels les carcinomes basocellulaires ou les carcinomes spinocellulaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: leucopénie (1,3% vs 0%).
Affections du système immunitaire
Fréquent: réactions allergiques (1,3% vs 0,7%), telles les allergies saisonnières et les urticaires.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: réduction de l'appétit (0,7% vs 0%).
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression (5,4% vs 2%), hallucinations (1,3% vs 0,7%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (14,1% vs 11,9%).
Occasionnel: attaque apoplectique (0,7% vs 0%).
Affections oculaires
Fréquent: conjonctivite (2,7% vs 0,7%).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertige (2,7% vs 1,3%).
Affections cardiaques
Fréquent: angine de poitrine (1,3% vs 0%).
Occasionnel: infarctus du myocarde (0,7% vs 0%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: rhinite (3,4% vs 0,7%).
Affections gastro-intestinales
Fréquent: ballonnements (1,3% vs 0%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: dermatite (2% vs 0%).
Occasionnel: éruption cutanée vesiculo-bulleuse (0,7% vs 0%).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs musculaires (6,7% vs 2,6%), douleurs de la nuque (2,7% vs 0%), arthrite (1,3% vs 0,7%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: besoin urgent d'uriner (1,3% vs 0,7%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre (2,7% vs 1,3%), malaise (2,0% vs 0%).
En association
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées par placebo (groupe traité par la rasagiline n= 380, groupe recevant le placebo n= 388). L'incidence des effets indésirables est indiquée entre parenthèses (%) pour le groupe rasagiline et le groupe placebo.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnel: mélanome cutané (0,5% vs 0,3%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: réduction de l'appétit (2,4% vs 0,8%).
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucinations (2,9% vs 2,1%), rêves anormaux (2,1% vs 0,8%).
Occasionnels: confusion (0,8% vs 0,5%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: dyskinésie (10,5% vs 6,2%).
Fréquent: dystonie (2,4% vs 0,8%), syndrome du canal carpien (1,3% vs 0%), troubles de l'équilibre (1,6% vs 0,3%).
Occasionnel: attaque apoplectique (0,5% vs 0,3%).
Affections cardiaques
Occasionnel: angine de poitrine (0,5% vs 0%).
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique (3,9% vs 0,8%).
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales (4,2% vs 1,3%), constipation (4,2% vs 2,1%), nausées et vomissements (8,4% vs 6,2%), sécheresse buccale (3,4% vs 1,8%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée (1,1% vs 0,3%).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthralgie (2,4% vs 2,1%), douleurs de la nuque (1,3% vs 0,5%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: perte de poids (4,5% vs 1,5%), chutes (4,7% vs 3,4%).
Effets indésirables après commercialisation
Depuis la commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associé à une agitation, des états de confusion, une rigidité, une pyrexie et des myoclonies ont été rapportés chez des patients traités simultanément par des antidépresseurs/IRSN et la rasagiline.
L'administration concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n'était pas permise durant les études cliniques. Cependant les antidépresseurs et dosages suivants étaient permis: l'amitriptyline ≤50 mg/jour, la trazodone ≤100 mg/jour, le citalopram ≤20 mg/jour, la sertraline ≤100 mg/jour et la paroxétine ≤30 mg/jour. Dans le cadre du programme clinique sur la rasagiline, pour lequel 115 patients ont été traités simultanément par la rasagiline et des antidépresseurs tricycliques et 141 patients ont reçu simultanément la rasagiline et des ISRS/IRSN, aucun cas de syndrome sérotoninergique ne s'est manifesté.
Depuis la commercialisation, des cas d'hypertension ont été rapportés chez des patients prenant de la rasagiline, ces rapports incluent de cas rares de crises hypertensives en lien avec une quantité inconnue de nourriture riche en tyramine.
Lors de l'association d'inhibiteurs de la MAO avec des sympathomimétiques, des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés.
Depuis la commercialisation il y a eu un cas d'hypertension chez un patient utilisant le chlorhydrate de tétrahydrozoline, un vasoconstricteur ophtalmologique, pendant la prise de rasagiline.
Les autres effets indésirables graves qui ont été notifiés au cours des études cliniques avec la rasagiline (administrée à une autre dose ou au cours d'études sans groupe de contrôle recevant le placebo) sont survenus chacun chez deux patients. Il s'agit d'une rhabdomyolyse et d'une sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique (ADH) (les deux cas étaient consécutifs à une chute et une immobilisation prolongée). La nature complexe de ces cas rend difficile la détermination du rôle éventuel joué par la rasagiline dans leur pathogenèse.
Description de certains effets indésirables
Troubles du contrôle des pulsions
Des symptômes tels que: jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline (voir «Mises en garde et précautions»).
Somnolence excessive diurne (EDS = Excessive Daytime Sleepiness) et épisodes d'endormissement soudain (SOS = Sudden Sleep Onset)
Une somnolence excessive diurne (hypersomnie, léthargie, sédation, crises de sommeil, somnolence et endormissement soudain) peut survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant une somnolence diurne excessive ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline.
Des cas de patients traités par rasagiline et d'autres médicaments dopaminergiques s'endormant au cours d'activités quotidiennes ont été rapportés. Bien qu'un grand nombre de ces patients aient signalé une somnolence pendant le traitement par la rasagiline en association avec d'autres médicaments dopaminergiques, certains patients ne percevaient aucun signe d'alerte, tel qu'une somnolence excessive, et s'estimaient totalement en éveil juste avant l'endormissement. Certains de ces événements ont été signalés plus d'un an après le début du traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Les symptômes suivants se sont manifestés après un surdosage de 3 mg à 100 mg de rasagiline: une hypomanie, une crise hypertensive et un syndrome sérotoninergique.
Un surdosage peut être associé à une inhibition significative de la MAO-A ainsi que de la MAO-B. Au cours d'une étude de dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables observés ont été de nature légère à modérée, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) ont été rapportés et ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en œuvre.
Propriétés/EffetsCode ATC
N04BD02
Mécanisme d'action
La rasagiline induit une inhibition sélective et irréversible de la monoamine oxydase B (MAO-B).
Pharmacodynamique
On suppose que l'effet antiparkinsonien de la rasagiline repose partiellement sur son activité inhibant la MAO-B et conduisant à une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutive de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
Efficacité clinique
L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études: en monothérapie dans l'étude I, et en association à la lévodopa dans les études II et III.
Monothérapie
Dans l'étude I, menée en double aveugle et pendant 26 semaines, 404 patients ont été randomisés afin de recevoir soit un placebo (138 patients), soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (134 patients), ou à la dose de 2 mg/jour (132 patients).
Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été le changement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyen par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l'arrêt du protocole (en LOCF: dernière observation reportée) a été statistiquement significative (pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo 4,2; IC à 95% [–5,7; –2,7]; p <0,0001; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo 3,6; IC à 95% [–5,0; –2,1]; p <0,0001).
En association à lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase
L'étude II a inclus 687 patients, assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: en plus des doses fixes de lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, les patients ont reçu soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (231 patients), soit l'entacapone (un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase [COMT]) à la dose de 200 mg administrés en même temps que chaque dose de lévodopa (227 patients) ou de placebo (229 patients). Le traitement a eu lieu en double aveugle et pendant 18 semaines.
L'étude III, menée en double aveugle pendant 26 semaines, a inclus 472 patients. En plus de leur traitement par lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase, ils ont été assignés par randomisation à un traitement soit par rasagiline à la dose de 0,5 mg/jour (164 patients), soit rasagiline à la dose de 1 mg/jour (149 patients), soit un placebo (159 patients).
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'heures par jour passées en «période OFF» entre la valeur initiale et la durée du traitement (calculé à partir des journaux intimes sur 24 heures, remplis durant les 3 jours précédant une visite de l'étude).
Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures par jour passées en «période OFF» pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0,78 h, IC à 95% [–1,18, –0,39], p= 0,0001 par rapport au placebo. La baisse totale moyenne du nombre d'heures par jour en période OFF dans le groupe sous entacapone (–0,80 h, IC à 95% [–1,20, –0,41], p <0,0001) était comparable à celle observée dans le groupe sous rasagiline 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne pour le groupe sous rasagiline 1 mg était de 0,94 h, (IC à 95% [–1,36, –0,51 h], p <0,0001) par rapport au placebo. Dans le groupe sous rasagiline 0,5 mg également, une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été observée, avec toutefois une ampleur de l'amélioration plus faible (–0,49 h, IC à 95% [–0,91, –0,08], p <0,0001).
Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globales de l'amélioration par l'examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant les périodes OFF et le résultat sur l'UPDRS motrice pendant les périodes ON. La rasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.
PharmacocinétiqueAbsorption
La rasagiline est rapidement absorbée et atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en 0,5 h environ. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36%.
L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien qu'une diminution de 60% environ de la Cmax et de 20% environ de l'exposition (ASC) s'observent lorsque le médicament est administré avec un repas très riche en graisses. Comme l'ASC n'est pas modifiée de manière significative, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l, indiquant une liaison tissulaire de la rasagiline bien supérieure à sa liaison aux protéines plasmatiques. Après administration orale d'une dose unique de rasagiline marquée au 14C, la liaison aux protéines plasmatiques mesurée par la radioactivité (comprenant la rasagiline et les éléments apparentés) est d'environ 60 à 70% 12 heures après l'administration.
Métabolisme
La rasagiline est métabolisée presque complètement dans le foie avant son excrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué par deux voies principales: une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisant à la formation des dérivés 1-aminoindane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-amino-indane et 3-hydroxy-1-amino-indane. Les essais in vitro ont indiqué que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant le CYP1A2. En outre, il a été démontré que la conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites était également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuroconjugués.
Élimination
Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination est effectuée principalement par voie urinaire (62,6%), et secondairement par les fèces (21,8%), avec une récupération totale de 84,4% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6–2 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC a augmenté de 80% et la Cmax a augmenté de 38% (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC a augmenté de 568% et la Cmax de 83% (voir «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50–80 ml/mn) et modérée (clairance de la créatinine 30–49 ml/mn) étaient similaires à celles des sujets sains.
Données précliniquesLes données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration répétée et de toxicité de la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité
La rasagiline n'a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dans plusieurs systèmes d'études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En cas d'activation métabolique, à des concentrations excessivement cytotoxiques qui ne sont pas atteintes lors d'une utilisation clinique, la rasagiline a entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.
Carcinogénicité
La rasagiline ne s'est pas montrée carcinogène chez le rat à des expositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour. Chez la souris, une augmentation des incidences des associations d'adénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositions systémiques 144 à 213 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l'être humain à la posologie de 1 mg/jour.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation66136 (Swissmedic)
PrésentationEmballage de 30 et 100 comprimés. [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationJuillet 2019
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