Propriétés/Effets

Code ATC
C01EB21
Mécanisme d’action
Le régadénoson est un agoniste présentant une faible affinité (Ki ≈ 1,3 µM) pour le récepteur A2A de l’adénosine, une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur A1 de l’adénosine (Ki >16,5 µM) et une affinité très faible, voire nulle, pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’activation du récepteur A2A de l’adénosine provoque une vasodilatation coronarienne et accroît le débit sanguin coronaire (DSC). En dépit de sa faible affinité pour le récepteur A2A de l’adénosine, le régadénoson dispose d’un fort potentiel d’augmentation de la conductance coronarienne (rapport du débit sanguin coronaire sur la pression de perfusion) dans les cœurs de rat et de cobaye isolés, avec des valeurs de la CE50 de 6,4 nM et 6,7 à 18,6 nM, respectivement. Le régadénoson présente une tendance sélective (facteur ≥215) à l’augmentation de la conductance coronarienne (réponse via le récepteur A2A) plutôt qu’au ralentissement de la conduction cardiaque du nœud AV (réponse via le récepteur A1), comme le montre la mesure du délai de conduction AV (cœur de rat) ou de l’intervalle S-H (cœur de cobaye). L’augmentation du débit sanguin provoquée par le régadénoson vise de façon préférentielle le lit vasculaire des artères coronaires plutôt que celui des artères périphériques (membres antérieurs, cerveau, poumons) chez le chien anesthésié.
Pharmacodynamique
Débit sanguin coronaire
Le régadénoson provoque une rapide augmentation du DSC, qui se maintient sur une courte durée. Chez des patients ayant subi un cathétérisme cardiaque, l’écho-Doppler pulsé a été utilisé pour mesurer le pic de vélocité moyen (PVM; average peak velocity; APV) du DSC avant et jusqu’à 30 minutes après l’administration de Rapiscan (400 microgrammes, par voie intraveineuse). En moyenne, le PVM a atteint plus de deux fois son niveau initial au bout de 30 secondes, puis est redescendu en dessous de la moitié de l’effet maximal au bout de 10 minutes.
L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique est proportionnelle au DSC. Étant donné que le régadénoson augmente le débit sanguin dans les artères coronaires saines, tandis que l’augmentation reste faible ou nulle dans les artères sténosées, le régadénoson entraîne une absorption relativement plus faible du produit radiopharmaceutique dans les régions vasculaires irriguées par les artères sténosées. L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique après administration de Rapiscan est donc plus importante dans les régions perfusées par les artères saines que dans celles perfusées par les artères sténosées.
Effets hémodynamiques
Une rapide augmentation de la fréquence cardiaque se produit chez la majorité des patients. La plus forte augmentation moyenne par rapport au niveau initial (21 bpm) survient environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. La fréquence cardiaque revient à son niveau initial en l’espace de 10 minutes. Les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique ont été variables, avec une variation moyenne maximale de -3 mmHg pour la pression systolique et de -4 mmHg pour la pression diastolique environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients (pression artérielle systolique maximale de 240 mmHg et pression artérielle diastolique maximale de 138 mmHg).
Effets respiratoires
Les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les personnes sensibles (c.-à-d. asthmatiques). Les études in vitro ont mis en évidence la faible affinité du régadénoson pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’incidence d’une réduction du VEMS >15% par rapport au niveau initial après administration de Rapiscan a été évaluée dans trois études cliniques randomisées et contrôlées. Dans la première étude portant sur 49 patients atteints de BPCO modérée à sévère, une diminution du VEMS >15% par rapport niveau initial a été observée chez respectivement 12% et 6% des patients sous Rapiscan et placebo (p = 0,31). Dans la seconde étude portant sur 48 patients atteints d’asthme léger à modéré chez lesquels des réactions bronchoconstrictrices à l’adénosine monophosphate avaient été préalablement identifiées, l’incidence d’une diminution du VEMS >15% par rapport au niveau initial a été identique (4%) après administration de Rapiscan et de placebo. Dans la troisième étude portant sur 1009 patients atteints d’asthme léger à modéré (n = 537) ou de BPCO modérée à sévère (n = 472), l’incidence d’une diminution du VEMS >15% par rapport au niveau initial a été respectivement de 1,2% et 2,9% chez les patients asthmatiques (p = 0,15) et de 4,2% et 5,4% chez les patients atteints de BPCO (p = 0,58) après administration de Rapiscan ou de placebo. Lors de la première et de la deuxième étude, des cas de dyspnée ont été signalés comme effet indésirable suite à l’administration de Rapiscan (chez 61% des patients atteints de BPCO, 34% des patients atteints d’asthme), tandis qu’aucun cas de dyspnée n’a été observé après administration du placebo. Au cours de la troisième étude, la dyspnée a été signalée plus fréquemment chez les patients sous Rapiscan (18% des patients atteints de BPCO; 11% des patients asthmatiques) que chez les patients sous placebo, mais à une fréquence inférieure à celle rapportée au cours du développement clinique (voir «Effets indésirables»). Une relation entre l’augmentation de la sévérité de la maladie et l’augmentation de l’incidence des cas de dyspnée a été mise en évidence chez les patients asthmatiques, mais pas chez les patients atteints de BPCO. Le traitement bronchodilatateur à visée symptomatique utilisé était identique chez les patients sous Rapiscan et chez les patients sous placebo. Aucune corrélation entre la dyspnée et une réduction du VEMS n’a été mise en évidence.
Efficacité clinique
Les études cliniques ont démontré l’efficacité et l’innocuité de Rapiscan chez les patients pour lesquels une scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) avec agent de stress pharmacologique était indiquée.
L’efficacité et l’innocuité de Rapiscan ont été déterminées par comparaison avec l’adénosine dans deux études randomisées, en double aveugle (ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2) menées chez 2015 patients présentant une coronaropathie connue ou suspectée et soumis à une SPM avec agent de stress pharmacologique cliniquement indiquée. Au total, des images jugées valables pour l’évaluation de l’efficacité principale ont été obtenues chez 1871 de ces patients, dont 1294 (69%) hommes et 577 (31%) femmes, avec un âge médian de 66 ans (intervalle: 26 à 93 ans). Chaque patient a passé un examen initial de stress à l’adénosine (perfusion sur 6 minutes avec une dose de 0,14 mg/kg/min, sans effort physique) selon un protocole d’imagerie TEMP (single photon emission computed tomography, SPECT: tomographie d’émission monophotonique [TEMP]) synchronisée avec radio-isotopes. Après cet examen initial, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit Rapiscan soit de l’adénosine et ont alors passé un second examen de stress selon le même protocole d’imagerie radio-isotopique que celui utilisé lors de l’examen initial. Le délai médian entre les deux examens a été de 7 jours (intervalle: 1 à 104 jours).
Les éléments retrouvés le plus fréquemment dans l’historique cardiovasculaire des patients étaient l’hypertension (81%), le pontage aorto-coronarien (PAC; coronary artery bypass graft, CABG), l’angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP; percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) ou l’implantation de stent (51%), l’angor (63%) et des antécédents connus d’infarctus du myocarde (41%) ou d’arythmie (33%); les autres antécédents médicaux relevés étaient notamment le diabète sucré (32%) et la BPCO (5%). Les patients présentant des antécédents récents d’arythmie ventriculaire sévère non contrôlée, d’infarctus du myocarde ou d’angor instable, des antécédents connus de bloc AV dépassant le premier degré, ou une bradycardie symptomatique, une maladie du sinus, ou ayant reçu une transplantation cardiaque ont été exclus. De nombreux patients ont pris des médicaments cardioactifs le jour de l’examen, notamment des β-bloquants (18%), des inhibiteurs calciques (9%) et des dérivés nitrés (6%).
Correspondance des images
La comparaison entre les images obtenues avec Rapiscan et celles obtenues avec l’adénosine a été effectuée de la façon suivante: en utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l’examen initial avec l’adénosine et pour l’examen de la phase randomisée avec Rapiscan ou l’adénosine. Au sein de la population regroupée de l’étude, 68% des patients avaient 0 à 1 segment, 24% avaient 2 à 4 segments et 9% avaient ≥5 segments présentant des défauts réversibles lors de l’examen initial. Le taux de correspondance entre les images obtenues avec Rapiscan ou l’adénosine et les images initiales obtenues avec l’adénosine a été calculé en déterminant à quelle fréquence les patients entrant dans chacune des catégories lors de l’examen initial avec l’adénosine (0 à 1, 2 à 4, 5 à 17 segments réversibles) ont à nouveau été placés dans la même catégorie lors de l’examen de la phase randomisée. Les taux de correspondance pour Rapiscan et l’adénosine ont été calculés sur la base de la moyenne des taux de correspondance sur l’ensemble des trois catégories déterminées lors de l’examen initial. Les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, individuellement et collectivement, ont démontré que Rapiscan est similaire à l’adénosine pour évaluer l’étendue des anomalies de perfusion réversibles.

Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les kappas pondérés (Cicchetti-Allison et Fleiss-Cohen) du score médian de la catégorie de taille d’ischémie, évaluée par trois lecteurs en aveugle (les segments avec absorption normale au repos et réduction légère/équivoque de l’absorption sous stress ayant été considérés comme non ischémiques) pour les études combinées portant sur le régadénoson avec l’examen à l’adénosine ont été modérés (0,53 et 0,61 respectivement), tout comme les kappas pondérés des deux examens consécutifs à l’adénosine (0,50 et 0,55 respectivement).
Épreuve d’effort sous-optimale
L’efficacité et la sécurité du régadénoson ont été évaluées dans l’étude EXERRT chez des patients subissant une épreuve d’effort sous-optimale au cours d’une étude ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité (noninferiority study), dans laquelle le régadénoson a été administré soit après 3 minutes pendant la phase de récupération (groupe «épreuve d’effort avec régadénoson»), soit au repos 1 heure après (groupe «régadénoson seul»).
Chez la totalité des 1404 patients, une SPM au repos initiale a tout d’abord été réalisée conformément aux lignes directrices ASNC 2009.
Les patients ont débuté l’épreuve d’effort selon le protocole de Bruce standard ou modifié. Les patients qui n’ont pas atteint ≥ 85% de la fréquence cardiaque maximale prédite (maximum predicted heart rate, MPHR) et/ou ≥ 5 des METS (équivalents métaboliques), sont passés à une phase de récupération de 3-5 minutes (marche), et les patients ont alors été randomisés dans un rapport de 1:1 pendant les 3 premières minutes de la phase de récupération.
Ainsi, 1147 patients ont été randomisés dans deux groupes: 578 patients du groupe «épreuve d’effort avec régadénoson» ont reçu le régadénoson après 3 minutes pendant la phase de récupération et 569 patients du groupe «régadénoson seul» ont reçu le régadénoson au repos après 1 heure.
Une imagerie de perfusion myocardique TEMP (scintigraphie de perfusion myocardique, SPM; myocardial perfusion imaging, MPI) a été réalisée 60-90 minutes après l’administration de régadénoson chez les patients des deux groupes («épreuve d’effort avec régadénoson» et «régadénoson seul»).
La phase SMP-1 a comporté la SMP au repos initiale et les SMP du groupe «épreuve d’effort avec régadénoson» et du groupe «régadénoson seul». Une seconde SMP de stress avec le régadénoson (mais sans épreuve d’effort) a été réalisée après 1-14 jours chez les patients des deux groupes.
La phase SMP-2 a comporté la SMP au repos initiale et les SMP sans épreuve d’effort des deux groupes, réalisées après 1-14 jours.
Les images de SMP 1 et SMP 2 ont été comparées en ce qui concerne la présence ou l’absence de déficits de perfusion.
Le taux de concordance entre les images de SMP 1 (groupe «épreuve d’effort avec régadénoson») et de SMP 2 était similaire au taux de concordance entre les images de SMP 1 (groupe «régadénoson seul ») et SMP 2.
Un effet indésirable cardiaque grave a été rapporté chez deux patients du groupe «épreuve d’effort avec régadénoson». Lors de l’évaluation des cas, des symptômes ischémiques et des modifications de l’ECG durant l’épreuve d’effort ou durant la phase de récupération avant l’administration de régadénoson ont été observés chez les deux patients.
Aucun effet indésirable cardiaque grave n’a été constaté chez les patients auxquels le régadénoson a été administré 1 heure après un effort insuffisant.
Aminophylline
Il a été montré que l’injection d’aminophylline (100 mg administrés par injection intraveineuse lente sur 60 secondes), 1 minute après l’administration de 400 microgrammes de régadénoson chez les sujets subissant un cathétérisme cardiaque, réduit la durée de la réponse au régadénoson en matière de débit sanguin coronaire mesuré par écho-Doppler pulsé. L’aminophylline a été utilisée pour atténuer les effets indésirables du régadénoson (voir «Mises en garde et précautions»).
Effet de la caféine
Une étude portant sur des patients adultes ayant subi une SPM avec Rapiscan comme agent de stress pharmacologique et randomisés pour recevoir 90 minutes avant l’examen soit un placebo (n = 66), soit de la caféine (200 mg, n = 70 ou 400 mg, n = 71) a montré que la caféine réduisait la précision diagnostique pour la détection de défauts de perfusion réversibles (p<0,001). Aucune différence statistique n’a été notée entre Rapiscan et la caféine à 200 mg et Rapiscan et la caféine à 400 mg. Aucun effet de la caféine à 200 mg ou à 400 mg n’a été mis en évidence sur les concentrations plasmatiques de régadénoson.