Composition

Principes actifs
La sebelipase alfa est produite dans le blanc d’œuf issu de poulets transgéniques de l’espèce Gallus par la technologie de l’ADN recombinant (rADN).
Excipients
Citrate trisodique dihydraté (33 mg de sodium par flacon)
Acide citrique monohydraté
Solution d’albumine sérique humaine
Eau pour préparations injectables

Indications/Possibilités d’emploi

KANUMA est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez des patients de tout âge atteints d’un déficit en lipase acide lysosomale (LAL).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par KANUMA doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints d’un déficit en LAL, d’autres maladies métaboliques ou de maladies hépatiques chroniques. KANUMA doit être administré par un professionnel de santé formé capable de prendre en charge les urgences médicales.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
Il est important d’instaurer le traitement dès que possible après le diagnostic de déficit en LAL.
Pour les instructions concernant les mesures de prévention et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir section « Mises en garde et précautions ». Après la survenue d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable adapté doit être envisagé conformément aux soins de référence (voir section « Mises en garde et précautions »).
Patients présentant un déficit en LAL en progression rapide survenu avant l’âge de 6 mois
La dose initiale recommandée chez les nourrissons (< 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg ou 3 mg/kg en fonction de l’état clinique du patient, administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Une dose initiale de 3 mg/kg doit être envisagée en fonction de la sévérité de la maladie et en cas de progression rapide de la maladie.
Des augmentations de dose doivent être envisagées en cas de réponse sous-optimale à l'aide de critères cliniques et biochimiques, incluant, par exemple, un retard de croissance (en particulier le tour de bras moyen), une augmentation des marqueurs biochimiques (par exemple, transaminases hépatiques, ferritine, protéine C-réactive et paramètres de coagulation), une organomégalie persistante ou s'aggravant, une fréquence accrue d'infections intercurrentes et une aggravation persistante d'autres symptômes (par exemple, gastro-intestinaux) :
- Une augmentation de la dose à 3 mg/kg doit être envisagée en cas de réponse clinique sousoptimale ;
- Une nouvelle augmentation de la dose jusqu'à 5 mg/kg doit être envisagée en cas de réponse clinique sousoptimale persistante.
D'autres ajustements de la dose, tels qu'une réduction de la dose ou une prolongation de l'intervalle d'administration, peuvent être effectués au cas par cas en fonction des objectifs thérapeutiques atteints et maintenus. Dans le cadre d’études cliniques, des doses de 0,35 à 5 mg/kg une fois par semaine ont été étudiées, un patient ayant reçu une dose plus élevée de 7,5 mg/kg une fois par semaine. Les doses supérieures à 7,5 mg/kg n'ont pas été étudiées.
Enfants et adultes présentant un déficit en LAL
La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas de déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines doit être envisagée en cas de réponse sous-optimale selon des critères cliniques et biochimiques, dont par ex. retard de croissance, persistance d’une absence d’amélioration ou une dégradation des marqueurs biochimiques (par ex. paramètres indiquant une atteinte hépatique (ALAT, ASAT)), paramètres du métabolisme lipidique (cholestérol total, LDL-C, HDL-C, triglycérides), organomégalie persistante ou en aggravation et aggravation persistante d’autres symptômes (par ex. gastro-intestinaux).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique au vu des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa. Voir section « Pharmacocinétique ».
Enfants et adolescents
L’administration de KANUMA à des nourrissons présentant une défaillance multiviscérale confirmée doit être laissée à la libre appréciation du médecin prescripteur.
Patients en surpoids
La sécurité et l’efficacité de KANUMA chez les patients en surpoids n’ont pas fait l’objet d’une évaluation approfondie et par conséquent, aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients à l’heure actuelle.
Patients âgés (≥ 65 ans)
La sécurité et l’efficacité de KANUMA n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir section « Propriétés/Effets »).
Mode d’administration
KANUMA est destiné uniquement à un usage intraveineux (i.v.).
Le volume total à perfuser doit être administré en 2 heures environ. Une perfusion en 1 heure peut être envisagée pour les patients recevant une dose de 1 mg/kg après confirmation d’une tolérance correspondante du médicament. (Pour les volumes de perfusion recommandés, voir section « Remarques particulières »). La durée de perfusion peut être prolongée en cas d’augmentation de dose.
KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,2 μm (voir « Remarques concernant la manipulation » dans la section « Remarques particulières »).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la section « Remarques concernant la manipulation » dans la section « Remarques particulières ».

Contre-indications

Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif en cas d’échec des tentatives de réintroduction du médicament, aux œufs ou à l’un des excipients mentionnés dans la section « Composition » (voir section « Mises en garde et précautions »).

Mises en garde et précautions

Réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie
Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients traités par la sebelipase alfa (voir rubrique « Effets indésirables »). Par conséquent, un soutien médical approprié doit être immédiatement disponible lorsque la sebelipase alfa est administrée. En cas de réactions sévères, il convient d’arrêter immédiatement la perfusion de sebelipase alfa et d’instaurer un traitement médical adapté. Les risques et bénéfices d’une reprise de l’administration de la sebelipase alfa après une réaction sévère doivent être soupesés.
Après la première perfusion de sebelipase alfa, ainsi qu’après la première perfusion après une augmentation de la dose, les patients doivent être observés pendant 1 heure afin de détecter d’éventuels signes ou symptômes d’anaphylaxie ou d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure l’interruption temporaire de la perfusion, le ralentissement du débit de la perfusion et/ou le traitement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes. Chez les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion, il convient de faire preuve de prudence lors de la reprise de l’administration du produit. Si elle a été interrompue, la perfusion peut être reprise à un débit plus lent qui sera ensuite augmenté en fonction de la tolérance. Lorsqu’un traitement symptomatique avait été nécessaire, un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou des antihistaminiques peut permettre d’éviter d’autres réactions.
En cas de réactions sévères à la perfusion et d’absence ou de perte d’effet, il convient de rechercher la présence d’anticorps chez les patients.
Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients qui présentaient une allergie connue aux œufs ont été exclus des études cliniques (voir section « Contre-indications »).
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans le cadre du programme clinique de la sebelipase alfa, les patients ont été systématiquement testés pour la recherche d'anticorps anti-médicaments (anti-drug antibodies - AAM) contre la sebelipase alfa afin de déterminer le potentiel d'immunogénicité de la sebelipase alfa. Les patients testés positifs pour les AAM ont également fait l'objet d'un dépistage de l'activité des anticorps inhibiteurs. La présence d'une activité inhibitrice a été démontrée dans les études cliniques à différents jalons temporels après l’instauration du traitement (inclusion) (voir rubrique « Effets indésirables »). Dans l'ensemble, cependant, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'association entre le développement d'AAM/NAb et les réactions d'hypersensibilité associées ou la réponse clinique sous-optimale.
Lors des études cliniques, 3 patients homozygotes pour une délétion affectant les deux allèles des gènes de la lipase acide lysosomale [LIPA] et de la cholestérol 25-hydroxylase, ont développé une activité d’anticorps inhibitrice associée à une réponse clinique sous-optimale. Ces patients ont reçu un traitement immunomodulateur seul ou en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe de moelle osseuse (BMT, bone marrow transplant), ce qui a amélioré la réponse clinique à la sebelipase alfa.
Excipients
Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 1,7 % de l'apport maximal quotidien en sodium alimentaire de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte. Il est dilué dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) (voir Tableau 5, section « Remarques particulières »).
Cette quantité doit être prise en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La sebelipase alfa étant une protéine humaine recombinante, il est peu probable qu’elle entraîne des interactions médiées par le cytochrome P450 ou d’autres interactions médicamenteuses.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données concernant l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction et le développement embryofœtal et/ou péri/post-natal (voir « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la sebelipase alfa pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
Allaitement
Il n’existe pas de données issues d’études chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la sebelipase alfa est excrétée dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de sebelipase alfa pendant l’allaitement. Il convient donc d’interrompre soit l’allaitement soit le traitement avec sebelipase alfa. Cette décision doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez l’animal (voir section « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

KANUMA peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou l’utilisation de machines. Des effets indésirables tels que des vertiges, pouvant altérer l'aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, ont été rapportés lors de l'utilisation de la sebelipase alfa (voir rubrique « Effets indésirables »).

Effets indésirables

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Résumé du profil de sécurité
Les données décrites ci-dessous concernent l'exposition de 125 patients à la sebelipase alfa à des doses allant de 0,35 mg/kg une fois toutes les deux semaines à 7,5 mg/kg une fois par semaine dans les études cliniques (voir rubrique « Pharmacodynamique »). La durée du traitement allait de 1 jour à 60,5 mois (5 ans).
Sur les 106 enfants et adultes inclus dans les études cliniques, 102 (96,2 %) ont reçu de la sebelipase alfa à un schéma posologique de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines, avec une durée médiane d'exposition de 33 mois (6,59 mois). La durée médiane d'exposition des 19 nourrissons inclus dans les études cliniques était de 35,5 mois (1 jour à 60 mois).
Les effets indésirables les plus graves observés chez 4 % des patients dans les études cliniques étaient des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Ces signes et symptômes comprenaient : gêne thoracique, hyperémie conjonctivale, dyspnée, hyperhémie, œdème palpébral, rhinorrhée, détresse respiratoire sévère, tachycardie, tachypnée, irritabilité, sensation de chaleur, prurit, urticaire, stridor, hypoxie, pâleur et diarrhée.
Tableau des effets indésirables
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés chez les nourrissons ayant reçu KANUMA dans des études cliniques. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes ayant reçu la sebelipase alfa au cours d’études cliniques.
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes (CSO) et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

a Peut inclure les éléments suivants : irritabilité, agitation, vomissement, urticaire, eczéma, prurit, pâleur et hypersensibilité aux médicaments.
b Survenu chez 3 nourrissons traités dans le cadre d'études cliniques. Basé sur le terme préférentiel « réaction anaphylactique » et l'utilisation des critères de Sampson pour identifier les signes et les symptômes de l'anaphylaxie.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les enfants et adultes (N = 106) recevant KANUMA

a Survenu dans les études cliniques chez 2 patients traités. Basé sur le terme préférentiel « réaction anaphylactique » et l'application des critères de Sampson pour l'identification des signes et des symptômes de l'anaphylaxie.
b Peut inclure : frissons, eczéma, oedème laryngé, nausées, prurit, urticaire.
c Comprend : extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion et urticaire au site de perfusion.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Cinq des 125 (4 %) patients traités par KANUMA, dont 3 des 19 (16 %) nourrissons et 2 des 106 (2 %) enfants et adultes, dans des études cliniques ont présenté des signes et symptômes sévères caractéristiques de l’anaphylaxie causés par la sebelipase alfa. La survenue d’une anaphylaxie pendant la perfusion a été observée jusqu’à 1 an après l’instauration du traitement.
Dans les études cliniques, 59 des 125 (47 %) patients traités par KANUMA, dont 13 des 19 (68 %) nourrissons et 46 des 106 (43 %) enfants et adultes, ont présenté au moins 1 réaction d’hypersensibilité (déterminée à l'aide d'un ensemble prédéfini de termes regroupés pour l'identification des réactions d'hypersensibilité possibles). Les signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité et qui sont survenus chez au moins deux patients, comprenaient entre autres : douleur abdominale, agitation, bronchospasme, frissons, diarrhée, œdème palpébral, eczéma, œdème facial, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, oedème labial, nausées, œdème, pâleur, prurit, fièvre/température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
Hyperlipidémie transitoire
En cohérence avec le mécanisme d’action connu de la sebelipase alfa, des augmentations asymptomatiques des taux de cholestérol et de triglycérides circulants ont été observées après l’instauration du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues au cours des 2 à 4 premières semaines et se sont atténuées lors des 8 semaines suivantes de traitement. Voir section « Pharmacocinétique ».
Immunogénicité
Il existe un risque d'immunogénicité (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Des patients ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre la sebelipase alfa. Par rapport aux enfants et aux adultes, une incidence accrue de positivité des AAM a été observée chez les nourrissons (10/19 patients).
Sur les 125 patients atteints d'un déficit en LAL recrutés dans les études cliniques, 19/125 (15,0 %) ont testé positifs pour les anticorps antimédicament à un moment donné après l’instauration du traitement par la sebelipase alfa (9 enfants et adultes et 10 nourrissons). Chez les enfants et les adultes présentant un déficit en LAL, la positivité des AAM était transitoire, les taux d'AAM rapportés étant généralement faibles. Une positivité persistante pour les AAM a été observée chez les 10 nourrissons et des taux d'AAM élevés persistants ont été observés chez 3 des 10 nourrissons. Sur ces 19 patients, 11 (58 %) ont également présenté une activité anticorps inhibitrice (NAbs) à un moment donné après l’instauration du traitement.

Surdosage

Dans les études cliniques, les doses de sebelipase alfa ont été étudiées jusqu’à 5 mg/kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après l’administration de doses plus fortes. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir section « Mises en garde et précautions » et section « Effets indésirables ».

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB14.
Mécanisme d’action
Déficit en lipase acide lysosomale (LAL)
Le déficit en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et une mortalité importantes, qui affecte les individus de la petite enfance à l’âge adulte. Chez les nourrissons, le déficit en LAL, caractérisé par une progression rapide de la maladie sur une période de quelques semaines, est une urgence médicale, qui est généralement fatale dans les 6 premiers mois de la vie. Le déficit en LAL est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive qui se caractérise par une anomalie génétique entraînant une réduction nette ou une perte de l’activité enzymatique de la lipase acide lysosomale (LAL).
Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides dans différentes populations de cellules, organes et systèmes d’organe, dont les hépatocytes et macrophages. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL (LDL, low density lipoprotein, lipoprotéines de basse densité) et de triglycérides et des taux faibles de HDL (HDL, high density lipoprotein, lipoprotéines de haute densité) associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce.
Pharmacodynamique
La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).
La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides, ainsi qu’à des augmentations du HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l’intestin entraîne une amélioration de la croissance.
Efficacité clinique
Nourrissons présentant un déficit en LAL
Étude LAL-CL03
L’étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur KANUMA chez 9 patients de moins de 24 mois avec un diagnostic confirmé de déficit en LAL et des troubles de la croissance ayant débuté avant l'âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d’une maladie hépatique progressant rapidement et d’une hépatosplénomégalie sévère. L’âge médian à l’entrée dans l’étude était de 3 mois (fourchette de 1 à 6 mois). La durée médiane d’exposition à la sebelipase alfa était de 55,6 mois par patient (fourchette de 1 jour à 60 mois). Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine chez 6 patients a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à 1 mg/kg. Deux de ces 6 patients ont ensuite reçu une augmentation supplémentaire de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, ce qui était autorisé par le protocole de l'étude.
L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par KANUMA au-delà de l’âge de 12 mois dans l’étude LAL-CL03 avec celle d’une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d’un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l’étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement jusqu’à l’âge de 48 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).
Le traitement par KANUMA a entraîné des améliorations en termes de taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) (ce qui indique une régression des lésions hépatiques) et de gain de poids ; les améliorations ont été constatées dès les premières semaines de traitement et se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude. De l’inclusion à la semaine 240 (mois 60), les réductions moyennes pour l’ALAT et l’ASAT étaient respectivement de -43,5 U/l et -45,25 U/l. De l’inclusion à la semaine 240, le percentile moyen pour le poids par rapport à l’âge est passé de 12,74 % à 43,17 % et les taux moyens sérum albumine ont augmenté de 26,9 g/l à 31,98 g/l. L’augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires pour le gain de poids, la lymphadénopathie et la sérum-albumine.
Étude LAL-CL08
L'étude LAL-CL08 était une étude clinique multicentrique ouverte portant sur la sebelipase alfa chez 10 nourrissons âgés de ≤ 8 mois avec un diagnostic confirmé de déficit en LAL rapidement progressif nécessitant une intervention urgente, spécifiquement un abdomen sévèrement distendu et une hépatomégalie, un retard de croissance, une coagulopathie, une anémie sévère et/ou un frère ou une sœur présentant une évolution rapidement progressive du déficit en LAL.
L'âge médian des patients participant à l'étude au moment de leur première perfusion de sebelipase alfa était de 3 mois (fourchette de 0,5 à 4 mois). Huit (80 %) des patients ont terminé l'étude. La durée médiane de l'exposition était de 34 mois (fourchette de 1 à 37 mois). Deux (20 %) des patients ont été comptabilisés comme abandons précoces pour décès. Les 10 patients ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg une fois par semaine. Les 9 patients qui ont survécu au-delà de la semaine 4 ont tous reçu une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine et 7 de ces patients ont ensuite reçu une augmentation de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, ce qui était autorisé par le protocole de l'étude. Un patient a reçu une nouvelle augmentation de la dose à 7,5 mg/kg une fois par semaine. Deux patients ont ensuite vu leur dose réduite après des transplantations réussies ; l'un a reçu une greffe de moelle osseuse et l'autre une GCSH. Les pourcentages (intervalles de confiance à 95 % [IC]) de patients survivant à 12, 18, 24 et 36 mois étaient respectivement de 90 % (55,5 % ; 99,7 %), 80 % (44,4 % ; 97,5 %), 80 % (44,4 % ; 97,5 %) et 75 % (34,9 % ; 96,8 %). Deux patients étaient âgés de moins de 36 mois au moment de la fin de l'étude et ont donc été exclus de l'analyse de survie à 36 mois. Des diminutions de l'AST, de la gammaglutamyltransférase (GGT) et de la bilirubine totale, ainsi que des augmentations de la sérumalbumine ont été observées dans l'ensemble de la population étudiée, avec des changements médians entre les valeurs de référence et le dernier examen de -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l et 33,33 g/l, respectivement.
La taille et le poids corporel ont progressivement augmenté. Les changements médians par rapport aux valeurs de référence des Z scores pour les percentiles du poids par rapport à la taille (WFH) jusqu'à la semaine 4 incluse étaient des diminutions. À partir de la semaine 24, des améliorations constantes ont été constatées. A la semaine 144, la variation médiane (fourchette) par rapport à l’inclusion des Z scores WFH était de 3,07 (-1,0 ; 5,3).
Enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL
Étude LAL-CL02
L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. L’âge moyen au moment de la randomisation était de 16,5 ans, fourchette de 4 à 58 ans (36 % avaient moins de 12 ans et 71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
Les critères de jugement suivants ont été évalués : normalisation de l’ALAT, baisse du LDL-cholestérol, baisse du non HDL-cholestérol, normalisation de l’ASAT, baisse des triglycérides, augmentation du HDL-cholestérol, baisse du contenu hépatique en graisse évalué par imagerie par résonance magnétique avec séquence en écho de gradient multi-écho (IRM-MEGE) et amélioration de la stéatose hépatique mesurée par morphométrie.
À la fin de la période en double insu de 20 semaines de l’étude, une amélioration statistiquement significative a été observée pour plusieurs critères de jugement dans le groupe traité par la sebelipase alfa par comparaison avec le groupe recevant le placebo, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue des taux moyens d’ALAT était de -57,9 U/l (-53 %) dans le groupe traité par la sebelipase alfa et de -6,7 U/l (-6 %) dans le groupe recevant le placebo.

a Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34 ou 43 U/l, en fonction de l’âge et du sexe.
b Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l’âge et du sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l’étude (n=36 pour KANUMA ; n=29 pour le placebo).
c Évaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour KANUMA ; n=25 pour le placebo).
d Les valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères de jugement concernant la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères de jugement.
Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par KANUMA ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique (réduction minimale ≥ 5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative.
Période en ouvert
Les patients qui avaient participé à l’étude LAL-CL02 pouvaient poursuivre le traitement dans une période d'étude sans insu. Soixantesix patients sont entrés dans la première période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez douze (12) des 66 patients inclus dans la période en ouvert.
Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol.
Les améliorations des taux d'ALT et des paramètres lipidiques (cholestérol LDL et cholestérol HDL) ont été maintenues jusqu'à 256 semaines (5 ans) pendant la période de prolongement du traitement sans insu. La durée totale médiane du traitement était de 42,5 mois.
Étude LAL-CL01/LAL-CL04
Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d’un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 104 semaines. Après 4 semaines de traitement (0,35 mg/kg une fois par semaine, 1 mg/kg une fois par semaine ou 3 mg/kg une fois par semaine), huit des neuf patients sont passés de l'étude LAL CL01 à l’étude LAL-CL04 (1 mg/kg une fois tous les quinze jours ou 3 mg/kg une fois tous les quinze jours), 5 patients recevant une dose de 1 mg/kg une fois tous les quinze jours et 3 patients une dose de 3 mg/kg une fois tous les quinze jours. Les augmentations des transaminases sériques et du cholestérol LDL et les diminutions du cholestérol HDL ont été observées pendant la période où les patients n'ont pas reçu de traitement par la sebelipase alfa.
Étude LAL-CL06
L'étude LAL-CL06 était une étude clinique multicentrique, ouverte, menée chez 31 enfants et adultes présentant un déficit en LAL. L'étude a été conçue pour les patients éventuellement exclus des études cliniques antérieures en raison de leur âge, de la progression de la maladie, d'un traitement antérieur par greffe de cellules souches hématopoïétiques ou hépatiques, de manifestations moins fréquentes de la maladie ou de caractéristiques de la maladie empêchant la participation à une étude contrôlée par placebo. Au moins 4 patients de l'étude devaient être âgés de 2 à 4 ans. L'étude comprenait une période de sélection allant jusqu'à 45 jours, une période de traitement allant jusqu'à 96 semaines et une période de traitement prolongé allant jusqu'à 48 semaines (pour un total allant jusqu'à 144 semaines de traitement). La durée médiane d'exposition à la sebelipase alfa était de 33 mois (fourchette de 14 à 33,5 mois).
Sur les 31 patients, 28 ont terminé la période de traitement de 96 semaines (1 patient a interrompu le traitement à la semaine 61 en retirant son consentement à participer à l'étude, 1 patient a interrompu le traitement à la semaine 64 en raison d'une grossesse et 1 patient a interrompu le traitement à la semaine 76 en raison du passage à un traitement commercial). Sur les 28 patients qui ont terminé la période de traitement de 96 semaines, 25 ont continué à recevoir un traitement par la sebelipase alfa dans le cadre de la période de traitement prolongée. Les 31 patients ont reçu de la sebelipase alfa à une dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Sur ces 31 patients, 13 ont reçu des augmentations de dose dans les limites autorisées par le protocole de l'étude. Chez 11 de ces 13 patients, la dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les 2 semaines a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et 4 de ces patients ont eu une augmentation supplémentaire de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine.
Les transaminases sériques (ALT/AST) étaient élevées chez environ 75 % des patients à l’inclusion et environ la moitié des patients présentaient des taux > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale). Des diminutions de l'ALT et de l'AST ont été observées jusqu'à la semaine 4 et se sont poursuivies tout au long du traitement à long terme par la sebelipase alfa, avec des changements moyens par rapport aux valeurs de référence jusqu’à la semaine 144 de -40,3 U/l (-32,0%) et -42,2 U/l (34,2%), respectivement.
Des augmentations passagères du cholestérol total, du cholestérol non-HDL et du cholestérol LDL ont été notées peu après l’instauration du traitement (semaine 4) ; par la suite, les taux ont diminué en dessous des valeurs de référence jusqu'à l'examen suivant à la semaine 8. Cette observation est cohérente avec la mobilisation des substrats lipidiques accumulés dans les tissus affectés et a été observée lors de précédentes études cliniques portant sur la sebelipase alfa. La poursuite du traitement à long terme par la sebelipase alfa a entraîné une amélioration du profil lipidique sérique avec des modifications moyennes du LDL-cholestérol, des triglycérides et du non-HDL-cholestérol de -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl et -63,7 mg/dl, respectivement, par rapport aux valeurs de référence jusqu’à la semaine 144 et des modifications moyennes en pourcentage de -31,2 %, -19,1 % et -30,3 %, respectivement. Une augmentation du taux de cholestérol HDL a été observée, avec une augmentation moyenne de 10,2 mg/dl par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 144 et une augmentation moyenne en pourcentage de 39,7 %.
Données de biopsies hépatiques dans la population pédiatrique et adulte
La biopsie hépatique est la procédure standard acceptée pour l'étude histologique de l'activité de la maladie hépatique et de la fibrose hépatique, bien qu'elle ait des limites telles que la variabilité des échantillons, les complications possibles de la procédure invasive et l'évaluation subjective.
Les biopsies hépatiques de 59 patients inclus dans les études LAL-CL02 et LAL CL06 ont été évaluées par un anatomopathologiste indépendant dans un laboratoire central. Cet anatomopathologiste était dans l’ignorance du moment de l'examen et del'affectation du traitement. Toutes les biopsies ont été évaluées de manière semiquantitative pour les caractéristiques histologiques telles que le score de fibrose d'Ishak, l'inflammation de la veine porte, l'inflammation du lobe hépatique, la stéatose macrovésiculaire et la stéatose microvésiculaire. La morphométrie assistée par ordinateur a été utilisée pour quantifier le pourcentage de stéatose ainsi que les cellules fibrinogènes, le collagène et les macrophages.
Les biopsies hépatiques étaient évaluables pour le score de fibrose d'Ishak chez 59 patients à l’instauration du traitement et chez 38 patients au mois 12 (c'est-à-dire après 12 mois d'exposition à la sebelipase alfa). Les scores d'Ishak à l’inclusion et au mois 12 étaient disponibles pour 36 patients.
À l’inclusion, 3 des 59 patients (5 %) avaient un score d'Ishak de 0 (absence de fibrose) et 15 patients (25 %) avaient un score d'Ishak de 6, indiquant une cirrhose du foie établie ou avancée. Les scores d'Ishak se sont améliorés au mois 12, lorsque 9 des 38 patients (24 %) avaient un score d'Ishak de 0 et 7 patients (18 %) un score d'Ishak de 6. Dans l'ensemble, 31 des 36 patients (86,1 %) ont présenté une amélioration des scores d'Ishak ou aucune autre détérioration au mois 12. Dix patients (28 %) ont présenté une diminution des scores d'Ishak de ≥ 2 points par rapport à la valeur initiale au mois 12, y compris des changements du stade 2 au stade 0, du stade 3 au stade 1 et 0, du stade 5 au stade 0 (diminution de > 3 points), et du stade 6 au stade 4 et 3. Globalement, ces 10 patients présentant une diminution du score du stade Ishak de ≥ 2 points ont également montré des améliorations significatives dans d'autres tests liés à l'étude, comme une diminution de l'ALT, du cholestérol LDL, du cholestérol HDL et du cholestérol non-HDL sur la même période.
Sur la base des critères d'éligibilité, on s'attendait à ce que les patients de l'étude LAL CL06 présentent généralement une cirrhose plus marquée et une maladie plus difficile à traiter que les patients de l'étude LAL CL02, car leur maladie hépatique était plus avancée à l’instauration du traitement. Les résultats de la biopsie hépatique dans les études LAL-CL02 et LAL CL06 étaient cohérents entre eux. À l’inclusion, la majorité des patients des deux études présentaient une stéatose microvésiculaire (57 sur 59, 97 %), dont 45 sur 59 (76 %) avec un score de 4 (échelle 0-4, où la sévérité est définie comme 4 et correspond à une lésion/substitution hépatocytaire de plus de 66 %), comme prévu compte tenu de la maladie sous-jacente. Au mois 12, le pourcentage de patients présentant une stéatose microvésiculaire sévère a diminué et 17 des 38 patients (45 %) présentaient encore une lésion/substitution hépatocytaire de > 66 % (score 4).
Population pédiatrique
Quatre-vingt-huit des 125 patients (70 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d’études cliniques appartenaient aux tranches d’âges pédiatriques et adolescentes (de 1 mois jusqu’à 18 ans), lors de l'administration de la première dose. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques « Effets indésirables » et « Propriétés pharmacodynamiques ».
Registre du déficit en LAL
Les professionnels médicaux ou de la santé sont invités à participer au registre du déficit en LAL et à y recruter tous les patients diagnostiqués de déficit en LAL.

Pharmacocinétique

Métabolisme
La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 102 patients atteints de déficit en LAL qui avaient reçu des perfusions intraveineuses de KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines dans 4 études cliniques (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 et LAL-CL06) (tableau 4).
Les paramètres de pharmacocinétique et d'exposition de la sebelipase alfa prévus par les études cliniques sont répertoriés par groupe d'âge dans le tableau 4.
Tableau 4 : Moyenne (ET) des paramètres de pharmacocinétique et d'exposition prévus après administration répétée de 1 mg/kg de sebelipase alfa chez des patients présentant un déficit en LAL, en fonction du groupe d'âge.

Note : Les estimations sont dérivées des données des études cliniques LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 et LAL-CL06.
AUCss = aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps à l'état d'équilibre ; CL = clairance ; Cmax,ss = concentration sérique maximale dans les conditions d'équilibre ; PK = pharmacocinétique ; Q = clairance périphérique ; t½β = demi-vie d'élimination terminale ; Vc = volume central de distribution ; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre.
Linéarité/non-linéarité
En raison des données limitées pour des expositions plus élevées, aucune conclusion ne peut être tirée concernant la linéarité de la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Aucune accumulation de la substance active n'est observée après l'administration de 1 mg/kg ou de 3 mg/kg une fois tous les quinze jours, bien que les observations sur l'accumulation de la substance active après 3 mg/kg une fois tous les quinze jours soient limitées à un nombre restreint de patients. Une accumulation après une administration hebdomadaire unique n'est pas prévue en raison de la clairance rapide de la substance active.
Élimination
La sebelipase alfa est une protéine et devrait être dégradée par le processus métabolique de l’hydrolyse peptidique. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Les données manquent chez les patients présentant une altération hépatique sévère.
L’élimination rénale de la sebelipase alfa est considérée comme une voie de clairance mineure. Les données manquent chez les patients présentant une altération rénale sévère.
Il n’existe que des données limitées sur l’influence des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, il a été constaté que l’âge, le sexe et la maturité des enzymes n’ont aucun effet significatif sur la CL (clairance de la substance active) et le Vc (volume central de distribution) de la sébélipase alfa. Le poids corporel et la surface corporelle sont des covariables significatives de la CL. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés d'au moins 65 ans.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité, et de développement embryofœtal, périnatal et postnatal chez le rat et le lapin n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité chronique chez les singes cynomolgus juvéniles n’ont révélé aucune toxicité à des doses pouvant atteindre 3 fois la dose recommandée chez le nourrisson et 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant. Aucun effet indésirable n’a été observé dans les études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin à des doses pouvant atteindre 10 fois minimum la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant et dans les études de fertilité et de développement périnatal et postnatal chez le rat à des doses atteignant 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant.
Aucune étude évaluant le potentiel mutagène et cancérigène de la sebelipase alfa n’a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Flacon non ouvert : 2 ans
Après dilution : La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après dilution.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’étiquette et la boîte.
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon de KANUMA est destiné exclusivement à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles.
La solution diluée doit être administrée aux patients à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 μm en ligne à faible taux d’absorption des protéines, ayant si possible, une surface supérieure à 4,5 cm2 de façon à éviter l’obstruction du filtre.
Préparation de la perfusion de la sebelipase alfa
KANUMA doit être préparé et utilisé en suivant les étapes suivantes. Il convient d’utiliser une technique d’asepsie.
a. Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.
b.Il est recommandé de laisser les flacons de KANUMA atteindre une température comprise entre 15 °C et 25 ºC avant la reconstitution afin de minimiser les risques de formation de particules de protéines de sebelipase alfa dans la solution. Les flacons ne doivent pas être laissés hors du réfrigérateur plus de 24 heures avant la dilution pour la perfusion. Les flacons ne doivent pas être congelés, chauffés ou passés au micro-ondes et doivent être conservés à l’abri de la lumière.
c. Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement ; la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du produit, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution en flacon sans compromettre l’utilisation du produit.
d. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou présente des particules étrangères.
Jusqu’à 10 ml de solution doivent être prélevés lentement de chaque flacon et dilués avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Voir le tableau 5 pour les volumes totaux de perfusion recommandés en fonction de l’intervalle de poids. La solution doit être mélangée délicatement et ne pas être agitée.
Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés*

* Le volume de perfusion dépend de la dose prescrite et doit être préparé à une concentration finale de sebelipase alfa de 0,1 à 1,5 mg/ml.
** Pour les patients présentant un déficit en LAL se manifestant au cours des 6 premiers mois de la vie et n'atteignant pas une réponse clinique optimale avec une dose de 3 mg/kg.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66 160 (Swissmedic)

Présentation

KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion : 1 flacon de 10 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Alexion Pharma GmbH
Neuhofstrasse 34
6340 Baar

Mise à jour de l’information

Décembre 2023