Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB14.
Mécanisme d’action
Déficit en lipase acide lysosomale (LAL)
Le déficit en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et une mortalité importantes, qui affecte les individus de la petite enfance à l’âge adulte. Chez les nourrissons, le déficit en LAL, caractérisé par une progression rapide de la maladie sur une période de quelques semaines, est une urgence médicale, qui est généralement fatale dans les 6 premiers mois de la vie. Le déficit en LAL est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive qui se caractérise par une anomalie génétique entraînant une réduction nette ou une perte de l’activité enzymatique de la lipase acide lysosomale (LAL).
Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides dans différentes populations de cellules, organes et systèmes d’organe, dont les hépatocytes et macrophages. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL (LDL, low density lipoprotein, lipoprotéines de basse densité) et de triglycérides et des taux faibles de HDL (HDL, high density lipoprotein, lipoprotéines de haute densité) associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce.
Pharmacodynamique
La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).
La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides, ainsi qu’à des augmentations du HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l’intestin entraîne une amélioration de la croissance.
Efficacité clinique
Nourrissons présentant un déficit en LAL
Étude LAL-CL03
L’étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur KANUMA chez 9 patients de moins de 24 mois avec un diagnostic confirmé de déficit en LAL et des troubles de la croissance ayant débuté avant l'âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d’une maladie hépatique progressant rapidement et d’une hépatosplénomégalie sévère. L’âge médian à l’entrée dans l’étude était de 3 mois (fourchette de 1 à 6 mois). La durée médiane d’exposition à la sebelipase alfa était de 55,6 mois par patient (fourchette de 1 jour à 60 mois). Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine chez 6 patients a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à 1 mg/kg. Deux de ces 6 patients ont ensuite reçu une augmentation supplémentaire de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, ce qui était autorisé par le protocole de l'étude.
L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par KANUMA au-delà de l’âge de 12 mois dans l’étude LAL-CL03 avec celle d’une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d’un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l’étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement jusqu’à l’âge de 48 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).
Le traitement par KANUMA a entraîné des améliorations en termes de taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) (ce qui indique une régression des lésions hépatiques) et de gain de poids ; les améliorations ont été constatées dès les premières semaines de traitement et se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude. De l’inclusion à la semaine 240 (mois 60), les réductions moyennes pour l’ALAT et l’ASAT étaient respectivement de -43,5 U/l et -45,25 U/l. De l’inclusion à la semaine 240, le percentile moyen pour le poids par rapport à l’âge est passé de 12,74 % à 43,17 % et les taux moyens sérum albumine ont augmenté de 26,9 g/l à 31,98 g/l. L’augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires pour le gain de poids, la lymphadénopathie et la sérum-albumine.
Étude LAL-CL08
L'étude LAL-CL08 était une étude clinique multicentrique ouverte portant sur la sebelipase alfa chez 10 nourrissons âgés de ≤ 8 mois avec un diagnostic confirmé de déficit en LAL rapidement progressif nécessitant une intervention urgente, spécifiquement un abdomen sévèrement distendu et une hépatomégalie, un retard de croissance, une coagulopathie, une anémie sévère et/ou un frère ou une sœur présentant une évolution rapidement progressive du déficit en LAL.
L'âge médian des patients participant à l'étude au moment de leur première perfusion de sebelipase alfa était de 3 mois (fourchette de 0,5 à 4 mois). Huit (80 %) des patients ont terminé l'étude. La durée médiane de l'exposition était de 34 mois (fourchette de 1 à 37 mois). Deux (20 %) des patients ont été comptabilisés comme abandons précoces pour décès. Les 10 patients ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg une fois par semaine. Les 9 patients qui ont survécu au-delà de la semaine 4 ont tous reçu une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine et 7 de ces patients ont ensuite reçu une augmentation de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, ce qui était autorisé par le protocole de l'étude. Un patient a reçu une nouvelle augmentation de la dose à 7,5 mg/kg une fois par semaine. Deux patients ont ensuite vu leur dose réduite après des transplantations réussies ; l'un a reçu une greffe de moelle osseuse et l'autre une GCSH. Les pourcentages (intervalles de confiance à 95 % [IC]) de patients survivant à 12, 18, 24 et 36 mois étaient respectivement de 90 % (55,5 % ; 99,7 %), 80 % (44,4 % ; 97,5 %), 80 % (44,4 % ; 97,5 %) et 75 % (34,9 % ; 96,8 %). Deux patients étaient âgés de moins de 36 mois au moment de la fin de l'étude et ont donc été exclus de l'analyse de survie à 36 mois. Des diminutions de l'AST, de la gammaglutamyltransférase (GGT) et de la bilirubine totale, ainsi que des augmentations de la sérumalbumine ont été observées dans l'ensemble de la population étudiée, avec des changements médians entre les valeurs de référence et le dernier examen de -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l et 33,33 g/l, respectivement.
La taille et le poids corporel ont progressivement augmenté. Les changements médians par rapport aux valeurs de référence des Z scores pour les percentiles du poids par rapport à la taille (WFH) jusqu'à la semaine 4 incluse étaient des diminutions. À partir de la semaine 24, des améliorations constantes ont été constatées. A la semaine 144, la variation médiane (fourchette) par rapport à l’inclusion des Z scores WFH était de 3,07 (-1,0 ; 5,3).
Enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL
Étude LAL-CL02
L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. L’âge moyen au moment de la randomisation était de 16,5 ans, fourchette de 4 à 58 ans (36 % avaient moins de 12 ans et 71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
Les critères de jugement suivants ont été évalués : normalisation de l’ALAT, baisse du LDL-cholestérol, baisse du non HDL-cholestérol, normalisation de l’ASAT, baisse des triglycérides, augmentation du HDL-cholestérol, baisse du contenu hépatique en graisse évalué par imagerie par résonance magnétique avec séquence en écho de gradient multi-écho (IRM-MEGE) et amélioration de la stéatose hépatique mesurée par morphométrie.
À la fin de la période en double insu de 20 semaines de l’étude, une amélioration statistiquement significative a été observée pour plusieurs critères de jugement dans le groupe traité par la sebelipase alfa par comparaison avec le groupe recevant le placebo, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue des taux moyens d’ALAT était de -57,9 U/l (-53 %) dans le groupe traité par la sebelipase alfa et de -6,7 U/l (-6 %) dans le groupe recevant le placebo.

a Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34 ou 43 U/l, en fonction de l’âge et du sexe.
b Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l’âge et du sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l’étude (n=36 pour KANUMA ; n=29 pour le placebo).
c Évaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour KANUMA ; n=25 pour le placebo).
d Les valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères de jugement concernant la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères de jugement.
Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par KANUMA ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique (réduction minimale ≥ 5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative.
Période en ouvert
Les patients qui avaient participé à l’étude LAL-CL02 pouvaient poursuivre le traitement dans une période d'étude sans insu. Soixantesix patients sont entrés dans la première période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez douze (12) des 66 patients inclus dans la période en ouvert.
Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol.
Les améliorations des taux d'ALT et des paramètres lipidiques (cholestérol LDL et cholestérol HDL) ont été maintenues jusqu'à 256 semaines (5 ans) pendant la période de prolongement du traitement sans insu. La durée totale médiane du traitement était de 42,5 mois.
Étude LAL-CL01/LAL-CL04
Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d’un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 104 semaines. Après 4 semaines de traitement (0,35 mg/kg une fois par semaine, 1 mg/kg une fois par semaine ou 3 mg/kg une fois par semaine), huit des neuf patients sont passés de l'étude LAL CL01 à l’étude LAL-CL04 (1 mg/kg une fois tous les quinze jours ou 3 mg/kg une fois tous les quinze jours), 5 patients recevant une dose de 1 mg/kg une fois tous les quinze jours et 3 patients une dose de 3 mg/kg une fois tous les quinze jours. Les augmentations des transaminases sériques et du cholestérol LDL et les diminutions du cholestérol HDL ont été observées pendant la période où les patients n'ont pas reçu de traitement par la sebelipase alfa.
Étude LAL-CL06
L'étude LAL-CL06 était une étude clinique multicentrique, ouverte, menée chez 31 enfants et adultes présentant un déficit en LAL. L'étude a été conçue pour les patients éventuellement exclus des études cliniques antérieures en raison de leur âge, de la progression de la maladie, d'un traitement antérieur par greffe de cellules souches hématopoïétiques ou hépatiques, de manifestations moins fréquentes de la maladie ou de caractéristiques de la maladie empêchant la participation à une étude contrôlée par placebo. Au moins 4 patients de l'étude devaient être âgés de 2 à 4 ans. L'étude comprenait une période de sélection allant jusqu'à 45 jours, une période de traitement allant jusqu'à 96 semaines et une période de traitement prolongé allant jusqu'à 48 semaines (pour un total allant jusqu'à 144 semaines de traitement). La durée médiane d'exposition à la sebelipase alfa était de 33 mois (fourchette de 14 à 33,5 mois).
Sur les 31 patients, 28 ont terminé la période de traitement de 96 semaines (1 patient a interrompu le traitement à la semaine 61 en retirant son consentement à participer à l'étude, 1 patient a interrompu le traitement à la semaine 64 en raison d'une grossesse et 1 patient a interrompu le traitement à la semaine 76 en raison du passage à un traitement commercial). Sur les 28 patients qui ont terminé la période de traitement de 96 semaines, 25 ont continué à recevoir un traitement par la sebelipase alfa dans le cadre de la période de traitement prolongée. Les 31 patients ont reçu de la sebelipase alfa à une dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Sur ces 31 patients, 13 ont reçu des augmentations de dose dans les limites autorisées par le protocole de l'étude. Chez 11 de ces 13 patients, la dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les 2 semaines a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et 4 de ces patients ont eu une augmentation supplémentaire de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine.
Les transaminases sériques (ALT/AST) étaient élevées chez environ 75 % des patients à l’inclusion et environ la moitié des patients présentaient des taux > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale). Des diminutions de l'ALT et de l'AST ont été observées jusqu'à la semaine 4 et se sont poursuivies tout au long du traitement à long terme par la sebelipase alfa, avec des changements moyens par rapport aux valeurs de référence jusqu’à la semaine 144 de -40,3 U/l (-32,0%) et -42,2 U/l (34,2%), respectivement.
Des augmentations passagères du cholestérol total, du cholestérol non-HDL et du cholestérol LDL ont été notées peu après l’instauration du traitement (semaine 4) ; par la suite, les taux ont diminué en dessous des valeurs de référence jusqu'à l'examen suivant à la semaine 8. Cette observation est cohérente avec la mobilisation des substrats lipidiques accumulés dans les tissus affectés et a été observée lors de précédentes études cliniques portant sur la sebelipase alfa. La poursuite du traitement à long terme par la sebelipase alfa a entraîné une amélioration du profil lipidique sérique avec des modifications moyennes du LDL-cholestérol, des triglycérides et du non-HDL-cholestérol de -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl et -63,7 mg/dl, respectivement, par rapport aux valeurs de référence jusqu’à la semaine 144 et des modifications moyennes en pourcentage de -31,2 %, -19,1 % et -30,3 %, respectivement. Une augmentation du taux de cholestérol HDL a été observée, avec une augmentation moyenne de 10,2 mg/dl par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 144 et une augmentation moyenne en pourcentage de 39,7 %.
Données de biopsies hépatiques dans la population pédiatrique et adulte
La biopsie hépatique est la procédure standard acceptée pour l'étude histologique de l'activité de la maladie hépatique et de la fibrose hépatique, bien qu'elle ait des limites telles que la variabilité des échantillons, les complications possibles de la procédure invasive et l'évaluation subjective.
Les biopsies hépatiques de 59 patients inclus dans les études LAL-CL02 et LAL CL06 ont été évaluées par un anatomopathologiste indépendant dans un laboratoire central. Cet anatomopathologiste était dans l’ignorance du moment de l'examen et del'affectation du traitement. Toutes les biopsies ont été évaluées de manière semiquantitative pour les caractéristiques histologiques telles que le score de fibrose d'Ishak, l'inflammation de la veine porte, l'inflammation du lobe hépatique, la stéatose macrovésiculaire et la stéatose microvésiculaire. La morphométrie assistée par ordinateur a été utilisée pour quantifier le pourcentage de stéatose ainsi que les cellules fibrinogènes, le collagène et les macrophages.
Les biopsies hépatiques étaient évaluables pour le score de fibrose d'Ishak chez 59 patients à l’instauration du traitement et chez 38 patients au mois 12 (c'est-à-dire après 12 mois d'exposition à la sebelipase alfa). Les scores d'Ishak à l’inclusion et au mois 12 étaient disponibles pour 36 patients.
À l’inclusion, 3 des 59 patients (5 %) avaient un score d'Ishak de 0 (absence de fibrose) et 15 patients (25 %) avaient un score d'Ishak de 6, indiquant une cirrhose du foie établie ou avancée. Les scores d'Ishak se sont améliorés au mois 12, lorsque 9 des 38 patients (24 %) avaient un score d'Ishak de 0 et 7 patients (18 %) un score d'Ishak de 6. Dans l'ensemble, 31 des 36 patients (86,1 %) ont présenté une amélioration des scores d'Ishak ou aucune autre détérioration au mois 12. Dix patients (28 %) ont présenté une diminution des scores d'Ishak de ≥ 2 points par rapport à la valeur initiale au mois 12, y compris des changements du stade 2 au stade 0, du stade 3 au stade 1 et 0, du stade 5 au stade 0 (diminution de > 3 points), et du stade 6 au stade 4 et 3. Globalement, ces 10 patients présentant une diminution du score du stade Ishak de ≥ 2 points ont également montré des améliorations significatives dans d'autres tests liés à l'étude, comme une diminution de l'ALT, du cholestérol LDL, du cholestérol HDL et du cholestérol non-HDL sur la même période.
Sur la base des critères d'éligibilité, on s'attendait à ce que les patients de l'étude LAL CL06 présentent généralement une cirrhose plus marquée et une maladie plus difficile à traiter que les patients de l'étude LAL CL02, car leur maladie hépatique était plus avancée à l’instauration du traitement. Les résultats de la biopsie hépatique dans les études LAL-CL02 et LAL CL06 étaient cohérents entre eux. À l’inclusion, la majorité des patients des deux études présentaient une stéatose microvésiculaire (57 sur 59, 97 %), dont 45 sur 59 (76 %) avec un score de 4 (échelle 0-4, où la sévérité est définie comme 4 et correspond à une lésion/substitution hépatocytaire de plus de 66 %), comme prévu compte tenu de la maladie sous-jacente. Au mois 12, le pourcentage de patients présentant une stéatose microvésiculaire sévère a diminué et 17 des 38 patients (45 %) présentaient encore une lésion/substitution hépatocytaire de > 66 % (score 4).
Population pédiatrique
Quatre-vingt-huit des 125 patients (70 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d’études cliniques appartenaient aux tranches d’âges pédiatriques et adolescentes (de 1 mois jusqu’à 18 ans), lors de l'administration de la première dose. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques « Effets indésirables » et « Propriétés pharmacodynamiques ».
Registre du déficit en LAL
Les professionnels médicaux ou de la santé sont invités à participer au registre du déficit en LAL et à y recruter tous les patients diagnostiqués de déficit en LAL.