InteractionsInteractions pharmacocinétiques
L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 et un inhibiteur faible de l’UGT, du transporteur de médicaments glycoprotéine P (P-gp) et du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 et du CYP2D6. L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. Les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 sont susceptibles d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»). Du fait de cette propriété, le principe actif présente un potentiel d’interactions considérable et il n’est pas possible de citer ici l’ensemble des substances avec lesquelles une interaction est possible. Pour toute co-administration avec d’autres médicaments, il convient donc par principe de consulter également l’information professionnelle de ces médicaments afin de s’informer sur leurs voies de métabolisation, leurs interactions potentielles, ainsi que sur les éventuels risques inhérents et les éventuels ajustements posologiques (ou toute autre mesure) pouvant s’avérer nécessaires.
Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
Inhibiteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir/ritonavir, le saquinavir, le cobicistat) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (tels que phénobarbital), la phénytoïne, l’éfavirenz, l’étravirine ou le ritonavir à doses élevées, ainsi qu’avec des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Influence de l’isavuconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la co-administration d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée. Une co-administration avec d’autres inhibiteurs de la protéase comme le lopinavir est possible uniquement avec précaution, et l’efficacité des inhibiteurs de protéase doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»).
La co-administration de l’isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l’OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
L’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l’isavuconazole.
Données in vitro
Les isoenzymes CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11 ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
Les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent être induites par l’isavuconazole.
L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptible d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
Tableau des interactions
Le tableau 2 ci-dessous présente des exemples de médicaments qui influent sur la pharmacocinétique de CRESEMBA, dont le métabolisme est influencé par CRESEMBA ou pour lesquels une interaction réciproque peut se produire. Cette liste n’a aucune prétention d’exhaustivité. Pour toute co-administration d’autres médicaments avec CRESEMBA, il convient donc par principe de consulter également leur information professionnelle. Des effets similaires sont à attendre avec d’autres principes actifs non mentionnés, qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 et MATE1.
Les recommandations ci-après sont définies comme suit:
·«contreindiqué»: le médicament ne peut sous aucune circonstance être co-administré avec CRESEMBA;
·«utiliser avec précaution»: les médicaments co-administrés avec CRESEMBA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité médicamenteuse ou perte d’efficacité. Une réduction ou un ajustement de la dose doit être envisagé.
·«utilisation possible»: aucune interaction clinique pertinente. Une co-administration du principe actif avec CRESEMBA est possible et aucun ajustement posologique n’est requis.
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau 2 ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA chez l’adulte.
Tableau 2
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Médicament co-administré
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Effets sur les concentrations des médicaments
Variation (%) de la moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90%) de l’ASC, Cmax a)
Mode d’action
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Recommandation concernant la co-administration
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Anticonvulsifs
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Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne
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Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↓ isavuconazole
Induction du CYP3A
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Contre-indiqué.
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Antibiotiques
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Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours)
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Isavuconazole b):
↓ ASCtau: 10 (9, 11)
↓ Cmax: 25 (23, 27)
Induction du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Rifabutine
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
¯ isavuconazole
Induction du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Clarithromycine
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↑ isavuconazole
Inhibition du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Antifongiques
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Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours)
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Isavuconazole:
↑ ASCtau 522 (409, 666)
↑ Cmax 109 (93, 127)
Inhibition du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Médicaments à base de plantes
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Préparations à base de millepertuis
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↓ isavuconazole
Induction du CYP3A4
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Contre-indiqué.
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Immunosuppresseurs
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Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
Sirolimus (une prise de 2 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Ciclosporine:
↑ ASCinf 129 (115, 144)
↑ Cmax 106 (95, 119)
Sirolimus:
↑ ASCinf 184 (159, 213)
↑ Cmax 165 (141, 192)
Tacrolimus:
↑ ASCinf 225 (191, 266)
↑ Cmax 142 (122, 164)
Inhibition du CYP3A4
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Utiliser avec précaution.
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Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 g pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif):
↑ ASCinf 135 (127, 145)
↓ Cmax 89 (76, 103)
Inhibition de l’UGT
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Utiliser avec précaution.
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Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Prednisolone (métabolite actif):
↑ ASCinf 108 (102, 114)
↓ Cmax 96 (90, 102)
Aucune interaction
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Utilisation possible.
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Opioïdes
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Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl)
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Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↑ des opiacés à courte durée d’action
Inhibition du CYP3A4/5
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Utiliser avec précaution.
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Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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S-méthadone (isomère opiacé inactif):
↓ ASCinf 65 (59, 72)
↑ Cmax 101 (95, 108)
Induction du CYP2B6
R-méthadone (isomère opiacé actif):
↓ ASCinf 90 (84, 96)
↑ Cmax 104 (97, 111)
Aucune interaction significative
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Utilisation possible.
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Anticancéreux
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Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine)
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Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↑ alcaloïde de la pervenche
Inhibition de la P-gp
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Utiliser avec précaution.
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Cyclophosphamide
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↑ métabolites actifs
Induction du CYP2B6
↓ métabolites actifs Inhibition du CYP3A4
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Utiliser avec précaution.
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Méthotrexate (une prise de 7.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Méthotrexate:
↓ ASCinf 97 (90, 105)
↓ Cmax 89 (83, 97)
Aucune interaction
7hydroxymétabolite:
↑ ASCinf 129 (119, 141)
↑ Cmax 115 (104, 127)
Mécanisme non élucidé
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Utilisation possible.
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Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan)
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Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↑ anticancéreux
Inhibition de la BCRP
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Utiliser avec précaution.
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Antidiabétiques
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Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Metformine:
↑ ASCinf 152 (138, 168)
↑ Cmax 123 (109, 140)
Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1
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Utiliser avec précaution.
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Répaglinide (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Répaglinide:
↓ ASCinf 92 (86, 100)
↓ Cmax 86 (79, 93)
Aucune interaction significative
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Utilisation possible.
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Anticoagulants
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Dabigatran étexilate
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↑ Dabigatran (métabolite actif)
Inhibition de la P-gp
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Utiliser avec précaution.
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Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Swarfarine:
↑ ASCinf 111 (106, 116)
↓ Cmax 88 (83, 94)
Rwarfarine:
↑ ASCinf 120 (116, 124)
↓ Cmax 93 (87, 99)
Aucune interaction
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Utilisation possible.
Il n’existe aucune donnée concernant les antagonistes de la vitamine K disponibles sur le marché suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).
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Agents antirétroviraux
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Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV
400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours)
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Lopinavir:
↓ ASCtau 73 (56, 96)
↓ Cmax 77 (62, 95)
↓ Cmin, ss moyenne: 16%c)
Ritonavir:
↓ ASCtau 69 (48, 98)
↓ Cmax 67 (46, 98)
Mécanisme non élucidé
Isavuconazole:
↑ ASCtau 196 (164, 235)
↑ Cmax 174 (146, 208)
Inhibition du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Ritonavir (à doses >200 mg toutes les 12 heures)
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↓ isavuconazole
Induction du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Efavirenz
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↓ Efavirenz
Induction du CYP2B6
↓ isavuconazole
Induction du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Etravirine
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↓ isavuconazole
Induction du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Indinavir
(une prise de 800 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Indinavir:d)
↓ ASCinf 64 (49, 83)
↓ Cmax 48 (36, 63)
Mécanisme non élucidé
Influence attendue:
↑ isavuconazole
Inhibition du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Saquinavir
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↑ ou ↓ Saquinavir
↑ isavuconazole
Inhibition du CYP3A4/5
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Contre-indiqué.
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Autres inhibiteurs de protéase (tels qu’amprénavir, nelfinavir)
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Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↑ ou ↓ des inhibiteurs de protéase.
↑ isavuconazole
Inhibition du CYP3A4/5
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Utiliser avec précaution (s’il ne s’agit pas d’inhibiteurs puissants du CYP3A4).
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Autres INNTI (tels que délavirdine et névirapine)
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Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↓ INNTI
Induction du CYP2B6
ou
↑ INNTI
Inhibition du CYP3A4/5
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Utiliser avec précaution.
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Anti-acides
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Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours)
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Isavuconazole:
↑ ASCtau 108 (89, 130)
↑ Cmax 105 (89, 124)
pH gastrique , inhibiteur de la pompe à protons
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Utilisation possible.
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Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Oméprazole:
↓ ASCinf 89 (59, 133)
↓ Cmax 77 (56, 104)
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Utilisation possible.
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Agents hypolipidémiants
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Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
Autres statines (telles que simvastatine, lovastatine et rosuvastatine)
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Atorvastatine:
↑ ASCinf 137 (129, 145)
↑ Cmax 103 (88, 121)
Autres statines:
Interactions non étudiées.
Influence attendue:
↑ Statines
Inhibition du CYP3A4/5 ou de la BRCP
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Utiliser avec précaution.
Une dose d’atorvastatine de 20 mg par jour ne doit pas être dépassée.
Pour les autres statines, consulter l’information professionnelle.
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Antiarythmiques
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Digoxine (une prise de 0.5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Digoxine:
↑ ASCinf 125 (117, 134)
↑ Cmax 133 (119, 149)
Inhibition de la P-gp
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Utiliser avec précaution.
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Contraceptifs oraux combinés
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Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
Norethindrone (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Ethinyl estradiol:
↑ ASCinf 108 (103, 113)
↑ Cmax 114 (103, 126)
Norethindrone:
↑ ASCinf 116 (109, 123)
↑ Cmax 106 (93, 120)
Aucune interaction
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Utilisation possible.
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Antitussifs
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Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Dextrométhorphane:
↑ ASCinf 118 (102, 135)
↑ Cmax 117 (102, 135)
Dextrorphane (métabolite actif):
↑ ASCinf 104 (100, 107)
↓ Cmax 98 (93, 103)
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Utilisation possible.
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Benzodiazépines
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Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Midazolam par voie orale:
↑ ASCinf 203 (173, 238)
↑ Cmax 172 (144, 205)
Inhibition du CYP3A4
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Utiliser avec précaution.
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Agents antigoutteux
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Colchicine
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Interaction non étudiée.
Influence attendue:
↑ Colchicine
Inhibition de la P-gp
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Utiliser avec précaution.
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Produits naturels
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Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Caféine:
↑ ASCinf 104 (97, 112)
↓ Cmax 99 (93, 107)
Aucune interaction
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Utilisation possible.
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Aides antitabagiques et antidépresseurs
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Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)
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Bupropion:
↓ ASCinf 58 (52, 64)
↓ Cmax 69 (62, 77)
Hydroxybupropion (métabolite actif):
↑ ASCinf 187 (168, 207)
↑ Cmax 263 (246, 281)
Induction du CYP2B6
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Utiliser avec précaution.
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INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse,
P-gp = glycoprotéine P
a) Variation: administration concomitante des médicaments/administration du médicament seul
b) La posologie de l’isavuconazole était de 100 mg par jour.
c) Diminution des valeurs moyennes de concentration minimale en %
d) L’indinavir a été étudié seulement après l’administration d’une dose unique de 400 mg d’isavuconazole.
ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini (pour des doses uniques des substrats); ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre (pour plusieurs doses des substrats); Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.
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